遗传性共济失调临床试验中最佳眼动终点指标的系统评价与共识：Ataxia Global Initiative数字运动生物标志物工作组的突破性研究

本研究针对遗传性共济失调(HCAs)中眼动功能障碍的量化评估难题，由Ataxia Global Initiative(AGI)工作组通过系统评价130项研究(涉及2018例患者)，首次确立了15种HCAs的核心眼动/前庭终点指标(如SCA2的峰值视动速度、NPC的垂直扫视速度等)。研究解决了临床量表主观性强、缺乏敏感生物标志物的痛点，为即将到来的疾病修饰治疗提供了标准化、可量化的评估框架，相关成果发表于《The Cerebellum》。

　　

在神经退行性疾病领域，遗传性共济失调(HCAs)如同一组复杂的密码，患者不仅面临进行性运动障碍，还常被眼动异常所困扰——这些症状虽被临床量表如SARA(共济失调评估评分量表)和ICARS(国际共济失调协作评定量表)部分捕捉，却因主观性强、灵敏度不足而难以满足精准医疗时代的需求。更棘手的是，随着omaveloxolone等首个疾病修饰药物获FDA批准，如何量化治疗响应成为制约新药研发的瓶颈。

瑞士洛桑大学医院(Unit of Neurology, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois)领衔的国际团队在《The Cerebellum》发表了一项里程碑研究。通过系统分析1974-2024年间130项眼动记录研究(涵盖1776例基因确诊和242例临床诊断的HCA患者)，首次建立了疾病特异性的眼动生物标志物体系。这项工作源自AGI数字运动生物标志物工作组的共识，旨在为临床试验提供客观、可重复的终点指标。

研究采用三大关键技术：1)PRISMA框架下的系统文献检索(纳入MEDLINE 1003篇文献)；2)八项质量评价标准(涉及队列设计、数据采集与分析)；3)独创的7分评分系统(基于区分度、疾病相关性、纵向敏感性和治疗响应性)。特别关注了SCA2、SCA3等15种主要HCAs的五大眼动域：扫视(SEM)、追踪(PEM)、注视稳定性、偏心凝视维持和前庭眼反射(aVOR)。

关键发现

眼动异常模式具有疾病特异性

SCA2患者水平扫视峰值速度降低达40%(p<0.001)，且早于运动症状出现；SCA3患者前庭眼反射增益(aVOR)年下降率达12.3%(p=0.008)，与CAG重复长度显著相关(r=0.7)；RFC1相关共济失调则表现为独特的双侧前庭功能丧失伴下跳性眼震(DBN)。

治疗响应敏感指标

在尼曼匹克病C型(NPC)的miglustat试验中，水平扫视速度α值(HSEM-α)较安慰剂组改善37%(p=0.002)；4-氨基吡啶使SCA27B患者的DBN慢相速度降低52%(p<0.01)。

跨疾病核心指标

扫视潜伏期在Friedreich共济失调(FRDA)中与FARS评分强相关(r=0.82)，而SCA6的垂直aVOR增益与SARA评分同步恶化(r=0.71)，这些指标在60%研究中显示出1-2年内检测进展的能力。

讨论与展望

该研究首次构建了HCA眼动生物标志物的"路线图"：1)确立SCA2的扫视速度、SCA3的aVOR增益等4项I级推荐指标；2)揭示垂直扫视曲线("round the houses征")对NPC的诊断特异性；3)提出视频头脉冲试验(vHIT)联合眼震分析的鉴别诊断流程。局限性在于仅38%指标经过治疗干预验证，且pre-ATAX阶段数据不足。

这项成果为即将开展的基因治疗试验提供了关键工具——例如针对SCA2的ASO疗法NCT04559685已采用扫视速度作为主要终点。正如作者Alexander A. Tarnutzer强调："眼动参数如同神经系统的‘高帧率摄像机’，能以毫秒级精度捕捉传统量表无法识别的微小变化。"随着便携式眼动仪普及，这套标准有望成为全球多中心试验的金标准。