碘/二甲基亚砜（I2/DMSO）促进级联环化高效合成吡咯并[2,3-d]嘧啶类天然产物类似物

本研究针对吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物合成步骤繁琐、底物局限等问题，开发了I2/DMSO催化6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与橙酮的一锅法级联环化策略。该反应通过迈克尔加成、碘化、分子内亲核取代及螺环开环等步骤，以最高99%收率获得26种结构多样的目标产物，具有原子经济性高、催化剂廉价、操作简便等优势，为抗癌、抗病毒等药物研发提供了新思路。

　　

在药物化学领域，吡咯并[2,3-d]嘧啶（pyrrolo[2,3-d]pyrimidine）骨架因其与嘌呤的结构相似性，已成为开发抗癌、抗病毒药物的明星分子。从海洋生物中分离的Rigidin E到临床用药培美曲塞（Pemetrexed），这类化合物展现出广泛的生物活性。然而，现有合成方法普遍面临步骤冗长、底物范围窄、催化剂昂贵等瓶颈，严重制约了其结构多样性探索和药物开发进程。

针对这一挑战，红河学院天然药物与化学生物学重点实验室的研究团队创新性地提出碘/二甲基亚砜（I₂/DMSO）催化体系，通过6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶与橙酮的级联环化反应，成功构建了吡咯并[2,3-d]嘧啶核心骨架。这项发表于《BMC Chemistry》的研究，不仅实现了26种天然产物类似物的高效合成，更在原子经济性和操作简便性方面取得突破。

研究采用核磁共振（¹H/¹³C NMR）、高分辨质谱（HRMS）等技术对产物进行表征，通过条件优化确定10 mol% I₂在DMSO中100℃反应1小时为最佳体系。值得注意的是，该反应无需惰性气体保护，且克级规模实验仍保持92%收率，展现出良好的工业化潜力。

结果与讨论

1. 底物拓展：系统考察了橙酮R₁（OMe、OH、卤素等）和R₂（供电子/吸电子基团）的兼容性，获得3a-3x系列产物（64-99%收率）。含萘环的3x收率达97%，证实体系对稠环结构的适应性。

2. 机理验证：控制实验表明DMSO既作溶剂又参与碘循环，通过捕获中间体6（碘化产物）和7（螺环中间体），提出迈克尔加成-碘化-螺环开环的四步机理。

3. 局限性：该策略对α,β-不饱和腈/酯等弱迈克尔受体无效，且目前仅适用于6-氨基尿嘧啶衍生物。

结论与意义

该研究开发的高效级联环化策略，将传统多步反应整合为单锅转化，其价值体现在三方面：

1. 方法学创新：首次实现I₂/DMSO催化橙酮与氨基尿嘧啶的[3+2]环化，为构建稠合杂环提供新思路；

2. 药物开发支撑：获得的羟基苯甲酰基修饰产物3a-3x，与抗肿瘤天然产物Rigidin E核心结构高度相似；

3. 绿色化学实践：碘催化剂可循环利用，符合绿色合成理念。

未来通过拓展底物类型和探究生物活性，该技术有望加速吡咯并[2,3-d]嘧啶类药物的开发进程。研究团队特别指出，橙酮衍生物本身的抗疟疾活性（见补充材料引用64），为后续构建抗感染药物提供了独特切入点。