基于甘草酸靶向递送的双硫键响应型姜黄素前药在肝癌治疗中的应用研究

本研究创新性地构建了甘草酸(GA)修饰的聚乙二醇(PEG)-双硫键(SS)姜黄素(CUR)前药(GA-PEG-SS-CUR)，通过GA的肝脏靶向性、PEG的长循环特性及SS的谷胱甘肽(GSH)响应性，实现药物在肿瘤部位的精准递送与可控释放。体外实验表明该前药可自组装形成~140 nm胶束，在低/高GSH环境下72小时释放率分别为30.5%/46.7%，且对HepG2细胞的摄取效率显著高于正常肝细胞L02。动物实验显示其半衰期延长8.3倍，肿瘤部位药物积累量达游离CUR的6倍，为改善疏水性抗肿瘤药物的递送效率提供了新策略。

Highlight

本研究通过整合甘草酸(GA)的肝靶向性、聚乙二醇(PEG)的长循环特性及双硫键(SS)的氧化还原响应性，构建了新型姜黄素(CUR)前药GA-PEG-SS-CUR。该体系能自组装形成稳定胶束，在肿瘤微环境高谷胱甘肽(GSH)条件下触发药物释放，显著提升药物在肝癌部位的蓄积能力。

Materials

实验采用上海麦克林生化科技有限公司提供的甘草酸(GA)、姜黄素(CUR)、聚乙二醇3500(PEG-3500)等原料，关键中间体3,3-二硫代二丙酸购自阿拉丁试剂。核磁共振氢谱(¹H NMR)显示NH₂-PEG-NH₂的特征峰：PEG亚甲基质子峰(3.61-3.65 ppm)及端氨基质子峰(2.89 ppm)。

Synthesis of GA-PEG-SS-CUR

如图2B所示，HOOC-SS-CUR的¹H NMR谱中7.15-7.56 ppm处的特征峰证实了姜黄素苯环结构的存在，而双硫键连接的成功构建通过2.85 ppm处的亚甲基质子峰得以验证。该合成路线巧妙地将靶向模块(GA)、载体模块(PEG)和响应模块(SS)进行三位一体整合。

Conclusion

GA-PEG-SS-CUR前药系统通过"导弹-导航"式设计实现了多重功能协同：GA作为靶向头基引导药物富集于肝脏，PEG"隐形外壳"延长血液循环时间，而SS键则如同智能开关在高GSH肿瘤微环境中触发CUR释放。这种模块化设计策略为疏水性抗肿瘤药物的递送提供了普适性解决方案。