NLRP12通过抑制TRIM25介导的HK2降解促进胃癌糖酵解和H3K18乳酸化的分子机制研究

本研究揭示了NLRP12在胃癌中的促癌新机制：通过竞争性结合TRIM25抑制HK2的K63泛素化降解，维持HK2蛋白稳定性从而增强糖酵解，促进乳酸介导的H3K18la表观遗传修饰并激活Myc转录。该发现为胃癌代谢重编程治疗提供了新靶点。

　　

胃癌作为消化系统最常见的恶性肿瘤，其早期症状隐匿且治疗手段有限，患者预后较差。近年来，肿瘤细胞代谢重编程成为癌症治疗的关键策略，其中Warburg效应（即有氧糖酵解）是胃癌细胞的显著特征。然而，调控这一过程的分子机制尚未完全阐明。盐城临床学院（徐州医科大学附属医院）的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的重要研究，揭示了先天免疫受体NLRP12通过调控糖酵解关键酶HK2的蛋白稳定性，促进胃癌进展的新机制。

研究人员采用TCGA数据库分析、临床样本验证（68对胃癌/癌旁组织）及多种胃癌细胞系（SNU-216/AGS/HGC-27等），结合裸鼠移植瘤模型，通过代谢流分析、泛素化检测、染色质免疫共沉淀等技术，系统阐明了NLRP12-HK2-H3K18la-Myc信号轴的作用机制。

研究结果：

1. NLRP12在胃癌中高表达且与不良预后相关

   通过TCGA数据库和单细胞测序数据（GSE134520）分析发现，NLRP12在胃癌组织中显著高表达，且与临床分期（P=0.006）和转移（P=0.020）显著相关。免疫组化和Western blot验证显示，NLRP12在胃癌组织的表达水平是癌旁的2.3倍（P<0.01）。

1. NLRP12促进胃癌细胞增殖

   体外实验显示，敲低NLRP12使AGS细胞增殖率降低47%（CCK-8检测），而过表达使MKN-45细胞克隆形成数增加2.1倍（P<0.01）。裸鼠模型中，NLRP12过表达组肿瘤体积达1287±156 mm³，显著高于对照组的682±89 mm³。

2. NLRP12通过糖酵解-H3K18la-Myc轴驱动肿瘤进展

   Seahorse分析显示NLRP12使糖酵解能力提升2.4倍（P<0.01），乳酸产量增加3.1倍。特别值得注意的是，NLRP12特异性促进组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化（H3K18la），通过ChIP-qPCR证实该修饰使Myc基因转录水平提升2.8倍。

3. 分子机制：NLRP12竞争性抑制TRIM25介导的HK2降解

   研究发现NLRP12不改变HK2 mRNA水平，但通过阻断E3连接酶TRIM25与HK2的结合（K_D=3.64×10^-7 M），抑制HK2的K63泛素化。溶酶体IP实验证实，NLRP12敲低使溶酶体中HK2含量增加3.2倍（P<0.01），表明其通过阻断自噬-溶酶体途径维持HK2稳定。

这项研究首次揭示了NLRP12在胃癌代谢重编程中的关键作用，阐明了"NLRP12-TRIM25-HK2-H3K18la-Myc"的全新信号轴。该发现不仅为理解胃癌发生发展提供了新视角，更提示靶向NLRP12/HK2通路可能成为胃癌治疗的新策略。特别是研究中发现的代谢-表观遗传交叉调控机制，为开发联合代谢抑制剂和表观遗传药物的治疗方案提供了理论依据。值得注意的是，2-DG（2-脱氧葡萄糖）在实验中显示出逆转NLRP12促癌效应的潜力，这为临床转化提供了直接线索。