冬虫夏草菌丝体通过调节肠道菌群-熊去氧胆酸代谢轴抑制Th17细胞分化缓解溃疡性结肠炎

研究人员针对溃疡性结肠炎(UC)现有疗法副作用大且易耐药的问题，探究了冬虫夏草菌丝体(HSF)通过调节肠道菌群-熊去氧胆酸(UDCA)代谢轴抑制Th17细胞分化的新机制。研究发现HSF能显著改善肠道屏障功能，通过富集瘤胃球菌和乳杆菌促进UDCA合成，进而抑制IL-6/JAK2/STAT3通路激活，为UC治疗提供了新型干预策略。

　　

溃疡性结肠炎(UC)是一种困扰全球患者的慢性炎症性肠病，临床表现为腹痛、腹泻和直肠出血，现有治疗药物如5-氨基水杨酸和免疫抑制剂常伴随严重副作用和耐药性问题。更棘手的是，UC发病机制尚未完全阐明，但过度活化的Th17细胞及其分泌的IL-17等促炎因子被证实是推动疾病进展的关键因素。与此同时，肠道菌群紊乱及其代谢产物异常也被认为是诱发UC的重要环节，特别是次级胆汁酸代谢与免疫细胞的相互作用机制亟待揭示。这促使研究人员探索既能调节肠道微生态又能靶向免疫平衡的创新疗法。

浙江中医药大学第二附属医院的研究团队将目光投向了传统中药冬虫夏草的发酵菌丝体(HSF)。这种已被国家药监局批准为"百令胶囊"原料的药用真菌，此前研究显示具有免疫调节和改善肿瘤微环境的作用，但其对UC的干预效果及机制仍是未解之谜。研究人员在《Journal of Future Foods》发表的研究中，通过整合多组学分析和功能验证，首次揭示了HSF通过"肠道菌群-胆汁酸-免疫轴"缓解UC的全新机制。

研究采用3%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠UC模型，结合超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q/TOF MS)分析HSF营养成分，通过16S rRNA测序、粪菌移植(FMT)和抗生素清除肠道菌群(ABX)实验阐明菌群作用，并运用靶向胆汁酸代谢组学、流式细胞术和Western blot等技术解析分子机制。

研究结果部分，"HSF缓解DSS诱导的小鼠结肠炎"显示，6g/kg剂量的HSF能显著改善结肠缩短(23.7%)和脾脏肿大(38.2%)，修复肠上皮损伤，效果优于阳性药柳氮磺吡啶(SASP)。"HSF修复肠道屏障损伤"部分证实，HSF通过上调紧密连接蛋白ZO-1、Occludin和Claudin-4的表达(1.5-2.1倍)增强屏障功能。在"HSF抑制UC小鼠Th17细胞分化"环节，流式细胞术显示HSF使肠系膜淋巴结中RORγt⁺ Th17细胞比例降低62%，同时下调IL-17A、IL-23等促炎因子表达。

通过"HSF改变结肠炎小鼠肠道菌群组成"，研究人员发现HSF显著增加双歧杆菌(2.3倍)和乳杆菌(3.1倍)等有益菌，减少柯林斯菌等致病菌。关键的"HSF依赖菌群发挥作用"实验表明，抗生素清除肠道菌群后，HSF对Th17分化的抑制作用完全消失，证实其疗效的菌群依赖性。代谢组学分析("HSF调节结肠炎小鼠肠道胆汁酸代谢紊乱")揭示HSF可逆转DSS导致的10种胆汁酸水平下降，特别是使熊去氧胆酸(UDCA)含量提升4.8倍。

在机制解析部分，"HSF通过菌群衍生的UDCA生物合成抑制IL-6/JAK2/STAT3信号通路激活"显示，HSF通过富集瘤胃球菌(2.1倍)和乳杆菌(3.3倍)促进UDCA合成，进而抑制STAT3磷酸化(降低57%)。外源补充UDCA的实验证实，30mg/kg UDCA可模拟HSF的保护作用，使结肠长度恢复81%，Th17细胞比例下降45%。

这项研究创新性地构建了"HSF-肠道菌群-UDCA-Th17"的作用轴，阐明了传统药用真菌通过微生物代谢产物调控免疫平衡的新机制。特别值得注意的是，HSF对瘤胃球菌和乳杆菌的特异性调控，为开发靶向肠道菌群的UC治疗策略提供了精确靶点。研究不仅拓展了对中药多组分-多靶点作用模式的认识，也为开发基于菌群代谢调控的免疫疗法奠定了理论基础。未来，通过优化HSF活性成分或联合益生菌干预，有望开发出副作用更小的UC治疗方案，实现从传统中药到现代精准医学的转化突破。