双功能化合物QA的发现：通过抑制金属β-内酰胺酶和清除生物膜逆转CRE耐药性

【编辑推荐】本研究通过高通量筛选发现锌离子螯合剂QA，兼具抑制金属β-内酰胺酶（MBLs）和清除生物膜的双重作用，能显著逆转碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）耐药性。实验证实QA通过螯合锌离子广谱抑制NDM-1/VIM-2等MBLs亚型（B1-B3），与美罗培南联用展现协同抗菌效应，其独特的生物膜破坏能力进一步增强了抗菌效果，为应对CRE感染提供了创新策略。

　　

Highlight

本研究鉴定出锌离子螯合剂QA作为双功能化合物，既能抑制金属β-内酰胺酶（MBLs）又可破坏生物膜，从而逆转CRE耐药性。该化合物对NDM-1、VIM-2等多种β-内酰胺酶具有广谱抑制活性，与美罗培南等β-内酰胺类抗生素联用时可产生显著协同效应。

Results and discussion

QA的合成流程如图S1所示：8-氨基喹啉先通过酰胺化反应与溴乙酰溴反应生成2-溴-N-(喹啉-8-基)乙酰胺，随后发生取代反应最终形成2-(双(吡啶-2-基甲基)氨基)-N-(喹啉-8-基)乙酰胺。其结构经¹H NMR、¹³C NMR和HR-MS确认（图S2）。酶抑制实验显示，QA在体外通过锌离子螯合机制有效抑制NDM-1活性——这一发现通过HR-MS和紫外光谱得到验证：当QA与Zn²⁺结合后，会形成稳定的1:1复合物（m/z 587.1594，计算值587.1598），导致酶活性中心锌离子被剥夺。

Conclusion

QA作为锌离子螯合剂，通过双重作用机制（MBLs抑制+生物膜干扰）逆转CRE耐药性。该化合物对NDM-1、VIM-2等金属酶亚型均表现出抑制活性，与β-内酰胺类抗生素联用时可降低美罗培南对CRE菌株的MIC值达8-32倍。机制研究表明，其药效依赖于锌离子螯合能力，这为开发针对多药耐药菌的联合疗法提供了新思路。