综述：连接粘附分子-C：一种多功能细胞粘附介质

这篇综述系统阐述了连接粘附分子-C（JAM-C）的结构特征与生理功能。作为免疫球蛋白超家族（IgSF）成员，JAM-C通过胞外域介导同源/异源（JAM-B/整合素）相互作用，胞内域结合ZO-1/PAR-3等支架蛋白，在血视网膜屏障（oBRB）、血脑脊液屏障（BCSFB）形成、中性粒细胞反向迁移（rTEM）、小脑颗粒神经元（CGN）迁移、精子发生等过程中发挥关键作用。其可溶性形式（sJAM-C）在血管新生和炎症中具有重要调节功能。

　　

连接粘附分子-C（JAM-C）的多维世界

组织屏障的建筑师

JAM-C作为免疫球蛋白超家族（IgSF）的重要成员，其结构特征决定了功能多样性。这个由310个氨基酸组成的跨膜蛋白，其胞外段包含两个免疫球蛋白样结构域：膜远端V型（D1）和膜近端C2型（D2）。精妙的二聚化基序（R⁶⁴V⁶⁵E⁶⁶）通过盐桥介导顺式二聚化，为后续的反式相互作用奠定基础。在视网膜色素上皮（RPE）细胞中，JAM-C与闭锁蛋白（occludin）、ZO-1共定位于紧密连接（TJ），通过调控ZO-1的定位参与血视网膜屏障（oBRB）的形成。类似地，在脉络丛上皮和室管膜细胞构成的脑脊液-血液屏障（BCSFB）中，JAM-C的缺失会导致脑积水，突显其在神经屏障系统中的关键作用。

免疫巡逻的交通指挥

在血管内皮细胞中，JAM-C展现出动态调控特性。血管内皮生长因子（VEGF）可动员其从胞内储存库向细胞连接转移，通过调控Rap1活性影响连接稳定性。最引人注目的是其在中性粒细胞反向迁移（rTEM）中的"闸门"功能：正常情况下，JAM-C与JAM-B形成的异源二聚体阻止中性粒细胞从组织间隙返回血管腔。但在炎症状态下，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）通过α_Mβ₂整合素介导的相互作用切割JAM-C，导致屏障功能丧失，促使活化的中性粒细胞重新进入循环引发全身炎症。这一机制解释了创伤患者血浆中可溶性JAM-C（sJAM-C）水平升高的临床现象。

神经发育的精准导航

小脑发育过程中，JAM-C在颗粒神经元（CGN）的放射状迁移中扮演重要角色。通过Siah-Par3调控轴，JAM-C在颗粒细胞前体（GCP）完成有丝分裂后开始表达，引导新生神经元沿Bergmann胶质纤维向颗粒细胞内层（IGL）迁移。这一过程还涉及与导向分子受体DCC的协同作用，当JAM-C-Par3复合物招募DCC后，netrin-1（Ntn1）的排斥作用促使神经元离开外颗粒层（EGL）。在周围神经系统，JAM-C特异性定位于施万细胞非致密髓鞘区域（如Schmidt-Lanterman切迹和副结环），通过与周围髓鞘蛋白22（PMP22）相互作用维持髓鞘结构的完整性，其缺失会导致运动异常和机械超敏反应。

生殖与造血的隐秘调控者

在精子发生过程中，JAM-C在圆形精子细胞阶段开始表达，通过与支持细胞（Sertoli cell）表面的JAM-B相互作用，招募Cdc42-Par6-aPKC极性复合体到精子头部。JAM-C缺失会导致顶体结构缺失和精子发生阻滞，揭示其在雄性生育力中的关键作用。在造血系统，JAM-C/JAM-B相互作用锚定长期造血干细胞（LT-HSC）于骨髓微环境，其表达水平与急性髓系白血病（AML）预后相关。有趣的是，在脂肪来源的基质/干细胞（ADSC）中，可溶性JAM-C可作为微环境niche成分促进细胞粘附和增殖。

分子剪刀下的功能转换

ADAM10/17和中性粒细胞弹性蛋白酶对JAM-C的切割产生具有生物活性的sJAM-C。这种可溶性形式在血管新生中表现出促血管生成活性，能促进三维培养体系中内皮细胞管腔形成。在系统性硬化症、冠状动脉狭窄等炎症性疾病中，sJAM-C水平升高可能参与病理过程。蛋白激酶C（PKC）对JAM-C胞内段S²⁸¹的磷酸化调控其亚细胞定位，而E3泛素连接酶CBL通过K²⁷⁶/K²⁸³/K²⁸⁷/K³⁰⁵位点的泛素化调控其内吞降解，这些翻译后修饰共同构成了JAM-C功能的动态调控网络。

从基础到临床的转化潜力

JAM-C的多功能性体现在三个方面：作为细胞连接的结构组分、细胞迁移的引导者和信号转导的调节者。针对JAM-C的干预策略在炎症性疾病、肿瘤转移和男性不育等领域展现出治疗潜力。特别是其在中性粒细胞反向迁移中的关键作用，为控制全身炎症反应提供了新的靶点。未来研究需要阐明JAM家族成员（特别是JAM-A和JAM-C）的功能冗余性，以及不同剪切形式在各组织中的特异性功能，这将为精准医疗提供理论基础。