PDZK1通过调控EGFR磷酸化抑制心脏纤维化：糖尿病心肌病治疗新靶点的发现

本研究揭示了PDZK1在糖尿病心肌病(DCM)中的关键作用，首次报道PDZK1通过其PDZ1/PDZ3结构域与表皮生长因子受体(EGFR)羧基端特异性结合，抑制EGFR酪氨酸磷酸化及下游Akt信号通路激活，从而阻遏心脏成纤维细胞(CF)活化和细胞外基质(ECM)沉积。这一PDZK1-EGFR-Akt新通路的发现为DCM抗纤维化治疗提供了潜在靶点。

　　

亮点

• PDZK1在糖尿病心肌病(DCM)心肌组织中显著下调

• PDZK1敲除加剧心脏功能障碍和纤维化，而过表达则显著改善

• PDZK1通过PDZ1/PDZ3结构域与EGFR羧基端相互作用

• 该互作抑制关键酪氨酸位点的EGFR磷酸化及下游Akt信号激活

• 首次报道PDZK1-EGFR互作在DCM中的抗纤维化机制

关键发现

与对照组相比，DCM小鼠心肌组织中PDZK1表达显著降低。PDZK1基因敲除进一步加重了链脲佐菌素(STZ)/高脂饮食(HFD)诱导的心脏功能障碍和过度心脏纤维化，而PDZK1过表达则明显改善了糖尿病小鼠的这些病理变化。机制上，PDZK1通过其PDZ1和PDZ3结构域与表皮生长因子受体(EGFR)的羧基端特异性结合，从而抑制关键酪氨酸残基的EGFR磷酸化及其下游Akt信号通路的后续激活，进而抑制心脏成纤维细胞(CF)活化和细胞外基质沉积。这是首次报道DCM中这种新型的PDZK1-EGFR相互作用。

研究意义

这些发现确定了PDZK1通过调节PDZK1-EGFR-Akt通路成为DCM心脏纤维化的关键调节因子，突出了其作为DCM治疗中有前景的抗纤维化治疗靶点的潜力。