遗传性蛋白S缺乏症(PROS1 c.1961 C>A突变)致复发性缺血性卒中的病例研究及抗凝治疗启示

本研究报道一例由新型PROS1 c.1961 C>A(p.A654D)突变导致的遗传性蛋白S缺乏症(PSD)患者，11年内经历4次缺血性卒中。通过全外显子测序和血栓筛查确诊后，采用氯吡格雷联合利伐沙班治疗取得显著效果，为动脉血栓形成机制不明的卒中患者提供了遗传性血栓筛查和个体化抗凝治疗的重要范例。

　　

在脑血管疾病领域，遗传性血栓形成倾向与动脉缺血性卒中的关联始终存在争议。虽然蛋白S缺乏症(Protein S deficiency, PSD)作为常染色体显性遗传病已被明确证实会导致静脉血栓栓塞(VTE)，但其在动脉系统血栓事件中的作用仍缺乏共识。更棘手的是，临床对于这类特殊病因导致的复发性卒中尚缺乏标准化治疗方案，使得这类患者往往面临"抗血小板治疗失败-卒中复发"的恶性循环。

北京协和医院神经科的研究团队在《BMC Neurology》发表了一项突破性病例研究，报道了一例携带新型PROS1 c.1961 C>A(p.A654D)突变的PSD患者，该患者在11年间经历4次缺血性卒中。研究人员通过多模态磁共振成像(MRI)明确卒中病灶分布特征，结合血栓筛查发现持续性蛋白S活性降低至30%，最终经全外显子测序锁定致病突变。创新性地采用氯吡格雷联合利伐沙班治疗方案，成功打破卒中复发魔咒，为临床处理这类疑难病例提供了重要范本。

研究主要采用四项关键技术：扩散加权成像(DWI)定位急性梗死灶、磁共振血管造影(MRA)评估血管狭窄、蛋白S活性检测结合全外显子测序进行基因诊断、以及国际标准化比值(INR)监测下的抗凝治疗方案调整。

【病例特征】

55岁男性患者呈现"双侧基底节区-脑室旁-脑桥"的多灶性梗死模式，不符合典型动脉粥样硬化分布。MRI显示右侧半卵圆中心、左侧脑桥等多处DWI高信号病灶，MRA发现右侧大脑中动脉M₂段局限性狭窄。

【遗传学发现】

血栓筛查显示蛋白S活性持续低于正常值(30%，正常范围76-135%)，全外显子测序检出PROS1基因c.1961 C>A突变，生物信息学预测为"可能致病"。家系调查发现患者第五兄弟同样携带该突变且蛋白S活性降低(42%)，呈现明确的共分离现象。

【治疗突破】

在传统抗血小板治疗(氯吡格雷75 mg/日)基础上，加用小剂量直接口服抗凝药(DOAC)利伐沙班5 mg/日，随访2个月无血栓复发或出血事件，实现治疗平衡。

这项研究具有三重里程碑意义：首次报道PROS1 c.1961 C>A突变与家族性PSD的因果关系，证实PSD可表现为纯动脉系统血栓表型，并开创性提出"抗血小板+小剂量DOAC"的联合治疗方案。研究启示临床医生：对不符合典型动脉粥样硬化分布的复发性卒中，尤其伴家族性血栓病史者，应筛查PSD等遗传性血栓倾向；确诊后应考虑个体化抗凝策略，这或将改变现行卒中二级预防指南。北京协和医院神经科Huang MY等的研究成果，为破解"隐源性卒中"的遗传密码提供了新钥匙。