小鼠断乳期母体胰岛转录组动态变化及其对β细胞可塑性的调控机制

这篇研究首次揭示了小鼠断乳期母体胰岛中β细胞增殖的动态转录组调控机制。通过RNA测序发现催乳素(PRL)调控基因(如受体、Cish、Tph1、OPG)在哺乳期高表达而后下降，同时观察到细胞周期负调控因子Cdkn1a下调及胰岛周边细胞凋亡增加，为理解胰岛质量可塑性提供了新视角。

Highlight

本研究首次系统描绘了断乳期母体胰岛的转录组图谱，揭示了这一生理窗口期独特的分子调控网络。

Background

在1型和2型糖尿病进展中，β细胞质量和胰岛素分泌功能持续下降（Cnop等，2005；Hudish等，2019）。因此，解析促进β细胞增殖的分子通路对糖尿病防治策略开发至关重要。胰岛能够响应代谢需求动态调整细胞质量，而断乳期正是这样一个关键生理转折点——当哺乳期高催乳素状态转为断乳后代谢模式时，胰岛经历显著重构。

Animals

实验采用C57BL/6NHHsd雌鼠，严格遵循墨西哥官方标准NOM-062-ZOO-1999和ARRIVE指南，所有操作均通过国立儿科研究所伦理委员会审批。

Islet-Cell Proliferation and Morphometry

我们前期工作（Canul-Medina等，2021）发现断乳第一周胰岛面积增加主要源于β细胞增殖，且该过程始于哺乳第19天（断乳前2天）。本次免疫组化显示，哺乳末期（L19）胰岛中Ki67⁺细胞比例显著升高，而断乳第3天（PW3）达到峰值，这与转录组动态完美吻合。

Discussion

最新证据表明，哺乳末期至断乳初期母体胰岛会出现β细胞增殖潮和显著质量扩张（Moon等，2020；Takahashi等，2020）。我们团队通过四时间点（哺乳末期、断乳日、断乳后第3天及同龄对照）RNA测序，首次捕捉到催乳素通路基因（Prlr、Cish、Tph1、OPG）的波浪式表达特征。有趣的是，虽然血浆催乳素水平随哺乳期升高，但骨保护素（OPG）浓度保持稳定。更令人意外的是，经典催乳素调控的周期蛋白（Ccna2、Ccnb1、Ccnb2）未显示变化，但细胞周期刹车基因Cdkn1a表达显著降低。共聚焦显微镜还揭示胰岛周边胰岛素阴性细胞的凋亡标记增加，暗示断乳期存在精细的细胞更新平衡。这些发现为开发糖尿病细胞疗法提供了新的时间窗口靶点。