Galectin-9通过抑制MIF-CD74/CD44通路治疗类风湿性关节炎的机制研究及临床潜力

类风湿性关节炎(RA)中成纤维样滑膜细胞(FLSs)的异常活化是关节破坏的核心机制。韩国天主教大学医学院团队通过单细胞RNA测序发现MIFhigh亚群FLSs的关键作用，开发出重组galectin-9 C10-HPPY(sGal-9)新型抑制剂，证实其通过阻断MIF-CD44通路显著抑制FLSs侵袭性，在动物模型中疗效媲美Enbrel和Tofacitinib，为RA靶向治疗提供新策略。

　　

类风湿性关节炎被称为"不死的癌症"，其最棘手的特征在于即使临床达到缓解，患者关节仍在遭受不可逆的侵蚀。这种隐秘破坏的"元凶"是滑膜中异常活化的成纤维样滑膜细胞(FLSs)，它们像失控的施工队，持续分解软骨和骨骼。尽管现有生物制剂如TNF-α抑制剂已取得突破，但针对FLSs的特异性靶向药物仍是空白领域。韩国天主教大学医学院(Catholic University of Korea College of Medicine)的研究团队在《Molecular Therapy》发表的研究，揭示了FLSs中一个关键致病亚群，并开发出具有临床转化潜力的新型抑制剂。

研究采用单细胞RNA测序技术分析RA患者FLSs，结合胶原诱导关节炎小鼠模型和异种移植模型，通过分子生物学、细胞功能实验及显微CT等综合评价手段。关键发现包括：鉴定出具有线粒体和内质网功能障碍的MIF^high FLSs亚群；证实MIF通过上调CD44及其变异体CD44v6促进FLSs侵袭性；开发出稳定型重组galectin-9 C10-HPPY(sGal-9)可有效阻断该通路。

【MIF-high FLSs亚群的特征】单细胞测序揭示约23%的RA-FLSs呈现MIF高表达特征，这些细胞表现出独特的代谢重编程，线粒体膜电位降低35%、内质网应激标记GRP78表达增加2.1倍，伴随细胞周期相关基因显著上调。

【MIF-CD44通路的调控机制】在三维培养模型中，MIF刺激使FLSs迁移能力提升2.8倍，CD44v6阳性细胞比例从12%增至47%。机制研究发现MIF通过CD74受体激活NF-κB信号，进而诱导CD44转录，形成自分泌放大环路。

【sGal-9的治疗效果】重组sGal-9处理使FLSs侵袭能力降低72%，效果优于传统CD44抗体。在异种移植模型中，关节局部注射sGal-9使骨侵蚀面积减少64%，效果与临床剂量Tofacitinib相当。值得注意的是，sGal-9还能逆转已形成的血管翳，使滑膜厚度恢复正常水平85%。

【临床前疗效验证】胶原诱导关节炎小鼠经静脉注射sGal-8后，临床关节炎评分下降58%，关节中炎性细胞浸润减少约70%。显微CT显示sGal-9组小鼠的骨体积分数(Tb.BV/TV)比模型组高39%，接近正常水平。

该研究不仅首次阐明MIF-CD44轴在RA-FLSs中的核心地位，更创新性地开发出具有双重作用机制的sGal-9：既作为CD44的物理性阻断剂，又通过破坏MIF-CD74相互作用中断信号传导。相比现有JAK抑制剂和生物制剂，sGal-9直接靶向致病性FLSs的优势可能带来更持久的缓解。研究人员特别指出，sGal-9对CD44v6亚型的选择性抑制，可能避免广泛CD44阻断导致的免疫监视受损。这些发现为开发针对"难治性滑膜侵袭"的精准治疗奠定基础，未来或可应用于对TNF-α抑制剂应答不佳的患者群体。