杏仁核-皮层环路编码泛化恐惧记忆的神经机制研究

研究人员针对恐惧泛化这一焦虑障碍的核心机制，通过药理学和化学遗传学手段操控前扣带回皮层(ACC)与基底外侧杏仁核(BLA)环路，发现ACC通过BLA输入依赖的NMDA受体可塑性编码威胁信息的泛化表征。该研究发表于《Molecular Psychiatry》，为创伤后应激障碍(PTSD)等疾病的神经环路治疗提供新靶点。

　　

恐惧记忆的过度泛化是创伤后应激障碍(PTSD)等焦虑障碍的核心特征，但大脑如何在高强度威胁下快速形成泛化记忆仍是未解之谜。传统研究多关注经过反复训练形成的精确恐惧记忆，而对单次高强度威胁引发的泛化记忆编码机制知之甚少。前扣带回皮层(ACC)虽被证实参与远程恐惧记忆和泛化恐惧表达，但其在记忆编码阶段的作用及神经环路基础尚不明确。

南卡罗来纳大学医学院（University of South Carolina School of Medicine）的Carly J. Vincent团队在《Molecular Psychiatry》发表研究，通过多学科技术揭示了ACC在编码泛化恐惧记忆中的关键作用。研究人员发现，高强度情境恐惧训练(5次1.0mA足底电击)显著激活ACC中与神经可塑性相关的Arc蛋白表达，而单纯电击(即时电击组)或弱训练(3次0.6mA电击)则不能诱发类似激活。通过NMDA受体拮抗剂DL-AP5选择性阻断ACC的可塑性，或使用化学遗传学技术(hM4Di)抑制BLA→ACC投射，均可特异性阻断对新颖情境的泛化恐惧，但不影响对训练情境的特异性恐惧记忆。反之，用兴奋性DREADD(hM3Dq)激活BLA→ACC投射，能使弱训练小鼠产生泛化恐惧。

研究主要采用以下关键技术：1) Arc蛋白免疫组化检测神经可塑性；2) 化学遗传学技术特异性操控BLA→ACC环路；3) 多情境行为范式区分特异性与泛化恐惧；4) 药理学方法(AP5/lidocaine)时空特异性干预ACC功能。

研究结果可分为四个关键发现：

1. ACC可塑性参与高强度恐惧训练

通过比较不同训练强度下ACC的Arc表达，发现仅高强度训练组(5×1.0mA)显著增加Arc阳性细胞数，而即时电击组仅引起轻微激活。行为实验证实，单纯电击或"非配对"训练(情境与电击分离)均不能诱发泛化恐惧，表明ACC的激活需要威胁与情境的关联学习。

2. NMDA受体依赖的ACC编码机制

训练前ACC注射NMDA受体拮抗剂AP5，或训练后立即用利多卡因临时抑制ACC，均选择性削弱新颖情境的泛化恐惧(图3C,G)。值得注意的是，训练后6小时给予AP5则无效，提示ACC在编码阶段(而非巩固阶段)通过NMDA受体依赖的可塑性提取威胁的一般特征。

3. ACC的特异性作用

与ACC不同，化学遗传抑制前边缘皮层(PL)不影响泛化恐惧(图4E)，说明ACC在恐惧泛化中具有区域特异性。这种差异可能与PL主要处理明确威胁线索(如条件性刺激)，而ACC处理模糊情境信息有关。

4. BLA→ACC环路的双向调控

通过逆向跨单突触病毒示踪技术，研究发现BLA→ACC投射既是必要的(抑制hM4Di阻断泛化)，也是充分的(激活hM3Dq诱发泛化)(图5G,6E)。这种输入可能传递威胁强度信息，使ACC根据威胁程度选择编码精确或泛化记忆。

该研究首次阐明了一个由下至上的神经环路机制：BLA将威胁信息传递至ACC，通过NMDA受体依赖的可塑性编码情境的一般特征，从而在高强度威胁下快速形成泛化记忆。这一发现为理解焦虑障碍的"过度泛化"现象提供了新视角——ACC可能通过整合BLA的威胁信号与情境信息，在安全与危险环境间建立"分类表征"。这种机制在进化上有利于快速应对潜在威胁，但病理状态下可能导致过度警惕。研究还提示，针对BLA→ACC环路的干预或可成为PTSD等疾病的新治疗策略，特别是对由单次创伤事件引发的病例。未来研究可进一步探索该环路与海马的交互作用，以及在不同性别和发育阶段的动态变化规律。