短链脂肪酸通过调控HDAC/Keap1通路改善阿尔茨海默病模型Tau蛋白异常磷酸化及认知功能障碍

【编辑推荐】本研究首次揭示混合短链脂肪酸（SCFAs）通过抑制HDAC3/Keap1轴、增强血脑屏障（BBB）紧密连接蛋白表达，显著改善AlCl3/D-gal诱导AD模型小鼠的Tau蛋白（T181/T231/S396位点）异常磷酸化及认知缺陷，为微生物-肠-脑轴（MGB）干预神经退行性疾病提供新靶点。

　　

Highlight

短链脂肪酸联合干预通过调节HDAC和Keap1改善化学诱导AD模型小鼠Tau蛋白T181/T231/S396位点过度磷酸化及认知障碍

Discussion

乙酸、丙酸和丁酸占短链脂肪酸（SCFAs）总量的90-95%，主要通过肠道菌群发酵膳食纤维产生。SCFAs可通过单羧酸转运蛋白（MCT-1）被动扩散进入体循环调控下游信号通路。其中丁酸作为结肠上皮细胞主要能量源，能增强肠道屏障完整性并具有表观遗传调控功能。本研究发现SCFAs显著抑制AD模型中小胶质细胞活化，降低促炎因子IL-6、TNF-α释放，同时上调超氧化物歧化酶（SOD）活性。机制上，SCFAs通过激活HDAC1并抑制过度表达的HDAC3/Keap1轴，调控Tau蛋白关键磷酸化位点，这可能是其改善认知功能的核心途径。

Conclusion

阿尔茨海默病（AD）作为最常见神经退行性疾病仍缺乏有效疗法。本研究证实SCFAs通过三重机制发挥神经保护作用：①抑制Tau蛋白三个关键位点（T181/T231/S396）异常磷酸化；②上调血脑屏障（BBB）紧密连接蛋白occludin/ZO-1表达；③通过调节HDAC表观遗传修饰改善脑内微环境。该发现为基于微生物-肠-脑轴（MGB）的AD干预策略提供了实验依据。