综述：3D和4D打印技术在药物递送系统和组织工程中的应用进展

这篇综述系统阐述了3D/4D打印技术在个性化药物递送系统（DDS）和组织工程中的革新应用，重点分析了从传统"一刀切"模式向定制化剂型（如载药眼用插入物、结肠靶向片剂）的转变，以及智能材料在响应性支架（如温度/pH响应型形状记忆聚合物）中的突破。通过对比喷墨（inkjet）、熔融沉积（FDM）、立体光刻（SLA）等打印技术优劣，揭示了该技术在解决生物利用度低、剂量控制难等药学难题的潜力，同时指出规模化生产和监管政策仍是关键挑战。

　　

引言

传统药物递送系统因无法适应个体药代动力学差异而受限，3D打印技术通过逐层堆叠计算机辅助设计（CAD）模型实现精准剂量控制。更先进的4D打印引入时间维度，使智能材料能在温度、pH等刺激下动态变形，为肿瘤靶向治疗和器官修复提供新思路。

三维打印技术

打印机类型：

• 喷墨式：以Spritam^?速溶左乙拉西坦片为代表，通过压电喷嘴精确控制液滴

• 激光烧结：粉末床高温熔融成型，但存在药物热降解风险

• 立体光刻：紫外光固化光敏聚合物，可制备高分辨率角膜支架

剂型创新：

• 眼用制剂：环丙沙星载药眼用插入物采用羟丙基纤维素（HPC）实现24小时缓释，透角膜渗透量较滴眼液提升3倍

• 结肠靶向：Eudragit^? FS100/聚乳酸（PLA）双层结构在模拟肠道pH下精准释放N-乙酰葡糖胺

• 胃滞留系统：聚乳酸（PLA）骨架中嵌入聚乙烯醇（PVA）水扩散通道，实现多潘立酮零级释放24小时

组织工程应用

皮肤修复：

三层支架结合电纺丝（顶层抗菌聚氨酯）与3D打印（中层含银纳米颗粒的Pluronic F127-季铵化壳聚糖），显著加速全层伤口愈合。

骨再生：

聚己内酯（PCL）/聚乙二醇（PEG）嵌段共聚物支架负载阿霉素，在酸性微环境中呈现氧化还原响应释放，同时羟基磷灰石纳米颗粒促进成骨分化。

角膜工程：

双挤出生物打印机以甲基丙烯酸化I型胶原/海藻酸钠为生物墨水，构建的角膜基质等效物在钙交联后保持>90%角质细胞活性。

四维打印突破

智能材料：

• 形状记忆聚合物：温度响应型聚氨酯支架在37°C恢复预设形状，用于可降解血管支架

• 水凝胶：丙烯酸/硬脂酰丙烯酸酯共聚物在伤口温度触发下自折叠，减少敷料更换频率

肿瘤治疗：

羧甲基纤维素钠/纤维素纳米晶复合植入物在乳腺切除术后膨胀填充空腔，并持续释放阿霉素抑制复发，体外对MDA-MB-231细胞抑制率达82%。

挑战与展望

当前限制包括生物墨水打印性与细胞活性的平衡、监管框架缺失等。未来结合人工智能（AI）优化打印参数，以及开发便携式医院级打印机，将加速个性化医疗落地。值得注意的是，4D打印的膀胱靶向装置已实现Eudragit^? NE包衣下72小时甲硝唑缓释，为阴道炎治疗提供新范式。