ERK1/2活性动态调控在肝脏缺血再灌注损伤中的关键作用及靶向治疗策略

本研究揭示了ERK1/2信号通路在肝脏缺血再灌注损伤(IRI)中的动态调控机制，通过大鼠模型证实ERK1/2活性在再灌注早期显著升高，而精确调控其活性水平（使用MEK1/2抑制剂trametinib和DUSP1/6抑制剂BCI）可减轻肝损伤。该发现为临床肝移植中IRI防治提供了新的靶向治疗思路。

　　

Highlight

动物实验

采用7-8周龄雄性SD大鼠（中位体重246g）建立肝脏IRI模型，通过血管蒂阻断诱导左中叶1小时缺血后恢复灌注。所有实验遵循NIH《实验动物护理使用指南》。

ERK1/2、p38^MAPK和JNK在肝脏IRI不同阶段的激活特征

研究发现这三种MAPK家族成员呈现差异激活时序：ERK1/2和JNK在再灌注早期（60分钟内）活性显著升高，而p38^MAPK在缺血期即达峰值。特别值得注意的是，ERK1/2活性在再灌注6小时内呈现动态变化曲线，这种"活动依赖性"特征提示其在IRI病理过程中可能发挥"分子开关"作用。

讨论

MAPK信号网络在肝脏IRI中的时空调控机制值得深入探讨。数据显示ERK1/2和JNK如同"急救先锋"在再灌注早期快速响应，而p38^MAPK更像是"预警哨兵"在缺血阶段就已激活。研究者重点解析了ERK1/2的"黄金活性窗口"现象——既不能过度抑制（trametinib单用导致损伤加重）也不能放任失活（BCI单用同样有害），必须通过精准的"分子调谐"维持适度活性水平才能发挥保护作用。这种"中庸之道"的调控策略为临床转化提供了重要启示。

结论

ERK1/2活性动态平衡是肝细胞抵御IRI的关键分子开关。通过现有药物（如trametinib和BCI）进行精准活性调控，可发展成为改善肝移植预后的新型治疗策略。