Selumetinib治疗1型神经纤维瘤病儿童患者的真实世界多中心研究：临床获益率与长期疗效分析

本研究针对1型神经纤维瘤病(NF1)伴症状性不可手术丛状神经纤维瘤(PNs)的儿童患者，通过多中心回顾性分析70例接受MEK抑制剂Selumetinib治疗的病例，首次提出"主要缓解(MR，肿瘤体积缩小≥50%)"概念。研究证实早期放射学反应(C6周期)可预测长期结局，临床获益率(CBR)达91.5%，显著改善疼痛、生活质量(QoL)及功能状态(ECOG PS)，为NF1-PNs的精准治疗提供重要循证依据。

　　

在儿童遗传性肿瘤领域，1型神经纤维瘤病(NF1)犹如一个隐秘的"定时炸弹"，约30-50%患者会伴发丛状神经纤维瘤(PNs)。这些沿着神经分布的肿瘤不仅导致毁容性病变，更可能通过压迫重要器官引发疼痛、运动障碍甚至恶性转化。尤其令人担忧的是，PNs在儿童生长高峰期呈现加速生长趋势，而传统手术切除常因肿瘤浸润性生长和术后复发陷入困境。

意大利坎帕尼亚大学"Luigi Vanvitelli"（Department of Women's and Children's Health and General and Specialized Surgery, University of Campania）领衔的17家医疗中心组成研究联盟，对2018-2024年间70例3-18岁NF1-PNs患儿展开多中心回顾性研究。这项发表在《Journal of Neuro-Oncology》的重要工作，首次在真实世界临床环境中系统评估了MEK1/2抑制剂Selumetinib的长期疗效，创新性地引入"主要缓解(MR)"概念，为这类难治性肿瘤的临床决策提供了关键证据。

研究团队采用多维度评估体系：通过MRI体积测量(每6个治疗周期)量化肿瘤反应，采用REiNS标准统一评估；使用视觉模拟评分(VAS)和儿科生活质量量表(PedsQL)追踪症状改善；按CTCAE v5.0记录不良事件。特别关注基线进展型肿瘤(73.3%)对治疗的反应模式，并通过Pearson相关性分析早期(C6)与长期疗效的预测关系。

研究人群特征

入组70例患儿中位年龄7.9岁，55.7%为男性。头部(27.1%)和颈部(17.1%)是最常见肿瘤部位，51.4%患者基线存在疼痛，35.7%伴明显畸形。值得注意的是，45例有自然史数据的患者中，73.3%在治疗前呈现进展性疾病(PD)，凸显临床需求的迫切性。

放射学反应突破

数据揭示三个关键发现：

1. 早期响应预测价值：C6时94.1%进展型肿瘤转为稳定(SD)或部分缓解(PR)，且C6响应状态与最终结局显著相关(r=0.886,p<0.001)

2. 持久临床获益：C24时CBR达83.3%，末次随访时91.5%患者维持SD/PR，其中19.2%达到MR标准

3. 最佳体积缩减：个别病例肿瘤体积最大减少94%，中位MR患者体积缩减63.3%

症状控制革命

超越影像学改变，研究记录了症状改善的"三重奏"：

• 疼痛控制：75%基线疼痛患者在C6周期实现完全缓解，VAS评分从基线2.3降至1.2(p<0.05)

• 功能恢复：ECOG PS评分从0.7显著改善至0.3(p=0.001)

• 生活质量：PedsQL评分从40分提升至19分，家长报告评分同步改善

安全谱系特征

80.3%患者出现治疗相关不良事件，但78%为1-2级。典型事件包括：

• 皮肤毒性(37.4%)：以丘疹性皮疹为主

• 甲沟炎(30.8%)：含2例4级事件导致停药

• 肌酸激酶升高(7.7%)：3例出现3级事件

临床转化启示

讨论部分强调三个范式转变：

1. 治疗目标重构：提出"临床获益率"应作为核心评估指标，超越单纯的体积变化

2. 决策时间窗：C6周期的放射学响应可作为继续治疗的早期预测标志

3. 症状-影像解耦：证实SD患者仍可获得显著症状改善，支持持续治疗的价值

这项迄今最大规模的NF1-PNs真实世界研究，不仅验证了Selumetinib在注册试验外的疗效，更通过引入MR概念和CBR评估体系，为临床实践建立了新的疗效评判标准。研究发现早期放射学响应与长期结局的强相关性，将直接影响治疗方案的动态调整策略。尤为重要的是，研究揭示了症状改善与肿瘤缩小的非同步性，这对理解MEK抑制剂的药理作用机制提供了新视角。