妊娠期降低COVID-19疫苗对新型变异株的交叉免疫保护作用

本研究针对孕妇COVID-19疫苗接种后免疫应答特征展开系统分析，发现妊娠状态显著削弱mRNA疫苗对XBB.1.5和JN.1等变异株的交叉保护作用。通过系统血清学和多组学技术，研究人员揭示孕妇抗体亚型（IgG1:IgG3比率降低）、中和效价及Fc受体结合能力下降，但NK细胞介导的ADNK功能增强。该研究为优化孕妇疫苗接种策略提供关键免疫学依据，成果发表于《npj Vaccines》。

　　

COVID-19大流行期间，孕妇群体面临显著增高的重症和死亡风险，其住院率和机械通气需求远超普通人群。尽管美国妇产科学会强烈建议孕期接种疫苗，但2023-2024年度孕妇加强针接种率不足15%，远低于流感疫苗覆盖率。这种接种迟疑部分源于妊娠期免疫应答特征不明——虽然前期研究证实孕妇接种后能产生中和抗体（nAb）并通过胎盘转移给胎儿，但对奥密克戎变异株的交叉保护效果仍存在重大知识空白。

约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的研究团队通过前瞻性队列研究，首次系统揭示了妊娠状态对COVID-19疫苗免疫应答的调控机制。研究纳入7名妊娠32-36周孕妇和13名年龄匹配非孕女性，采集mRNA疫苗（含单/双价加强针）接种前后血液样本，采用多维度的系统免疫学方法进行分析。结果发现：孕妇群体对XBB.1.5和JN.1变异株的交叉中和能力显著降低，这与IgG1/IgG3亚型比例失衡、FcγR结合能力下降密切相关。值得注意的是，虽然孕妇抗体中和功能减弱，但其抗体依赖性NK细胞因子分泌（ADNK）和脂肪酸氧化（FAO）代谢途径却显著增强，呈现出独特的免疫应答特征。

关键技术方法包括：1）Luminex多重微球检测系统定量分析抗体亚型及Fc受体结合；2）假病毒中和试验评估对4种SARS-CoV-2变异株（含BA.5和JN.1）的交叉保护；3）流式细胞术解析记忆CD4⁺ T细胞多因子分泌谱；4）代谢标志物CPT1a检测揭示T细胞能量代谢重编程。

妊娠改变IgG亚型优势应答

通过系统血清学分析发现，非孕女性对JN.1变异株呈现IgG1优势应答（p=0.04），而孕妇则表现出更高的IgG3比例。这种亚型差异与后续中和活性显著相关——IgG1:IgG3比率与XBB.1.5（p=0.05）、JN.1（p=0.02）的中和效价呈正相关。

中和能力与效应功能失衡

孕妇对XBB.1.5和JN.1的Log₂NT50值分别降低43%和72%，但表现出更强的抗体依赖性MIP-1β分泌（p<0.05）。相关性分析揭示孕妇群体存在中和效价与ADNP（抗体依赖性中性粒细胞吞噬）功能的负向关联，提示免疫应答向非中和功能偏移。

T细胞代谢与功能重塑

流式分析显示孕妇CD4⁺ T细胞中CPT1a（脂肪酸氧化关键酶）表达量较非孕组高1.5倍（31,646 vs 22,885 MFI），伴随IFNγ⁺单功能优势（而非多因子协同分泌）的应答特征。这种代谢重编程可能通过调控T_FH细胞功能，间接影响B细胞的抗体类别转换。

该研究首次阐明妊娠状态通过多重机制削弱疫苗诱导的交叉保护：1）IgG亚型转换异常导致中和广度下降；2）Fc介导的效应功能发生重分布；3）T细胞代谢途径改变影响生发中心反应。这些发现为制定孕妇专属的加强免疫策略提供理论依据——未来可能需要调整疫苗抗原组合或佐剂系统，以克服妊娠相关的免疫抑制。更重要的是，研究揭示了免疫印记（immune imprinting）和代谢调控这两个全新维度在孕期疫苗应答中的作用，为理解母胎界面免疫耐受机制开辟了新视角。