miR-221通过激活Sox11抑制神经炎症减轻脑出血后脑损伤的机制研究

本研究针对脑出血(ICH)后继发性脑损伤(SBI)的临床治疗难题，聚焦转录因子Sox11在神经保护中的作用机制。研究人员通过建立大鼠ICH模型，发现miR-221可上调Sox11表达，显著减轻血脑屏障(BBB)破坏、脑水肿及神经元凋亡，并改善神经功能缺损。该研究首次揭示miR-221/Sox11轴通过调控小胶质细胞M2型极化抑制IL-1β、TNF-α等炎症因子释放的神经保护机制，为ICH治疗提供了新靶点。

　　

脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)作为卒中致死率最高的亚型，其致残率高达80%，但临床治疗手段至今仍局限于对症处理。当血液突然涌入脑实质形成血肿后，继发性损伤机制如神经炎症风暴、氧化应激和细胞凋亡等，往往造成比原发性机械损伤更严重的神经功能缺损。在这个亟待突破的医学难题面前，浙江省人民医院的研究团队将目光投向了发育过程中调控神经再生的关键转录因子——SRY-box转录因子11(Sox11)。

研究人员在《Scientific Reports》发表的研究中，通过自体血注射法建立SD大鼠ICH模型，采用Western blot、免疫荧光双标、TUNEL染色等技术，结合Morris水迷宫等神经行为学评估系统，首次阐明miR-221/Sox11通路在ICH后的神经保护作用。实验设计包含时空表达分析（1-48h）和功能验证（siRNA敲降与miR-221过表达）两大模块，所有操作均遵循ARRIVE动物实验指南。

Sox11蛋白水平在ICH诱导的脑组织中显著上调

Western blot显示ICH后24h Sox11表达达峰值，免疫荧光证实其主要定位于神经元。qPCR同步检测到miR-221表达趋势与Sox11一致，提示调控关系。

mic-miR-221和siRNA转染分别上调和下调脑组织中Sox11蛋白水平

侧脑室注射miR-221模拟物使Sox11表达提升2.3倍，而si-Sox11有效敲降靶蛋白至基线水平，建立完善的功能研究体系。

增加Sox11表达有助于缓解神经炎症和氧化应激

M2型小胶质细胞比例随Sox11上调显著增加，ELISA检测显示IL-1β、TNF-α水平降低40%-60%，同时抗炎因子IL-13升高2倍。ROS和LDH检测证实氧化应激损伤减轻。

敲低Sox11加剧而上调Sox11改善ICH诱导的细胞死亡

TUNEL染色显示si-Sox11组凋亡神经元增加3倍，FJC染色揭示神经退行性变范围扩大1.8倍；反之miR-221干预使细胞存活率提升65%。

Sox11通过维持血脑屏障完整性和脑水肿减轻脑出血后脑损伤

Evans blue渗出实验显示miR-221组BBB破坏减少55%，脑水含量测定证实水肿体积缩小42%。湿/干重法显示Sox11过表达组水分占比从83.2%降至78.5%。

Si-Sox11和Mic-miR221处理对ICH诱导大鼠认知行为的影响

Morris水迷宫测试中miR-221组逃避潜伏期缩短60%，转棒实验保持时间延长3倍。神经评分量表显示运动协调性改善达2个等级。

这项研究创新性地揭示了发育相关转录因子Sox11在成人脑损伤修复中的再激活机制。通过证实miR-221/Sox11轴可同时调控caspase-3/6/7凋亡通路和BDNF神经营养因子表达，并促进小胶质细胞向M2型抗炎表型转化，实现了对ICH后神经炎症、氧化损伤、细胞死亡等多病理环节的协同调控。尽管存在仅用雄性动物、未验证临床样本等局限，但该研究为开发针对继发性脑损伤的基因治疗策略提供了理论依据，其揭示的miRNA-转录因子双重调控模式也可能适用于其他中枢神经系统损伤疾病。