综述：急性髓系白血病的无化疗综合管理——venetoclax联合靶向和/或免疫疗法的全面视角

这篇综述全面阐述了BCL-2抑制剂venetoclax(VEN)在急性髓系白血病(AML)治疗中的突破性进展。通过系统分析VEN与低甲基化药物(HMA)、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂等靶向疗法及免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物(ADC)等免疫疗法的协同作用，揭示了无化疗方案在改善老年/不耐受强化疗患者预后方面的显著优势。文章特别强调分子分型指导下的个体化治疗策略，深入探讨了VEN联合方案在不同遗传亚型(如NPM1mut、TP53mut)中的疗效差异，并对治疗持续时间、MRD监测等临床关键问题提出循证建议。

　　

癌症生物学的关键特征：凋亡抵抗

AML治疗面临的核心挑战是癌细胞对凋亡的固有抵抗。BCL-2作为关键抗凋亡蛋白，在AML、骨髓增生异常综合征(MDS)等髓系疾病中过度表达。2013年问世的VEN作为选择性BCL-2小分子抑制剂，单药疗效有限但联合治疗展现出惊人潜力——2018年其与阿扎胞苷(AZA)/地西他滨(DEC)的联合方案获FDA批准，开启了AML无化疗治疗新时代。

低甲基化药物(HMA)的协同机制

HMA与VEN的联合产生表观遗传调控与凋亡诱导的双重打击：

关键临床发现：

• VIALE-A研究证实AZA+VEN使≥75岁患者中位生存期(mOS)达14.7个月

• 10天地西他滨方案对单核细胞分化亚型有效率提升至86%

• IDH2^R172K突变患者对VEN响应优于IDH2^R140Q(mOS 未达到 vs 19.2个月)

靶向治疗的精准突破

FLT3抑制剂领域：

• 吉列替尼三联方案使FLT3-ITD^mut AML患者完全缓解(CR)率达89%

• 奎扎替尼联合DEC+VEN在复发难治患者中展现72%分子学缓解

IDH抑制剂创新：

• 艾伏尼布三联方案使IDH1^mut患者4周期后突变清除率达86%

• 恩西地平在R/R患者中ORR达70%，R172突变亚组更优(83% vs 55%)

免疫治疗的崭新维度

抗体偶联药物表现亮眼：

• CD33靶向药物吉妥珠单抗联合VEN使52% R/R患者达CR

• CD123靶向tagraxofusp在TP53^mut亚组实现57% MRD阴性

NK细胞疗法新趋势：

• ADVENT-AML试验探索异体NK细胞与VEN联用方案

• CD123/NKp46/CD16a三特异性抗体SAR443579进入临床评估

治疗优化的关键参数

剂量探索取得重要进展：

• VEN疗程从28天缩短至7-14天可降低血小板输注需求(62%→48%)

• 超低剂量DEC(0.2mg/kg/周)保持61% CR率

MRD指导的决策：

• 流式细胞术MRD<10^-3预示34.2个月长生存

• NPM1^mut患者ddPCR监测价值有限，而流式检测具预后意义

未来挑战与发展方向

分子分型的精细化：

• ELN 2024四基因模型(FLT3-ITD/KRAS/NRAS/TP53)有效分层预后

• 剪接因子突变(SF3B1/U2AF1)患者可能受益于IRAK4抑制剂

新型抑制剂研发：

• 双靶点BCL-2/BCL-xL抑制剂WH25244临床前显示抗耐药活性

• menin抑制剂ziftomenib在NPM1^mut AML展现89%缓解率

该综述通过大量I-III期临床试验数据，系统构建了AML无化疗治疗的精准医疗框架，为改善患者预后开辟了新途径。