跨越生命周期的脂肪分布与人体测量学基因组架构建模：揭示肥胖相关疾病的神经与代谢调控网络

本研究通过构建4因子基因组结构方程模型（Genomic SEM），解析了18项人体测量指标的共享与独特遗传架构，发现脂肪分布（F4）因子显著富集于神经组织通路，其多基因评分可预测多种不良健康结局。研究人员利用多变量全基因组关联分析（GWAS）、转录组关联研究（TWAS）和药物-基因网络分析，揭示了肥胖相关性状的跨系统调控机制，为靶向治疗提供新思路。

　　

在全球肥胖率持续攀升的背景下，肥胖相关疾病已成为可预防死亡的主要诱因。然而，人体尺寸和组成的复杂性——包括环境与遗传因素的交互作用、生命周期中的动态变化、性别异质性以及脂肪分布差异带来的健康风险——使得相关遗传机制研究面临巨大挑战。传统指标如体重指数（BMI）因无法区分内脏脂肪、皮下脂肪、肌肉和骨骼的贡献而备受质疑，亟需更精确的遗传架构解析方法。

针对这一科学难题，美国科罗拉多大学博尔德分校（University of Colorado Boulder）的Christopher H. Arehart团队联合多机构研究人员，在《Nature Communications》发表了突破性研究。通过整合18项跨生命周期的人体测量指标GWAS数据，首次构建了包含4个潜在遗传因子（出生体型F1、腹部尺寸F2、体型/脂肪分布F3、肥胖度F4）的基因组结构方程模型。该模型不仅揭示了性别特异性遗传效应，更发现F4因子与神经系统功能的独特关联——其多基因评分可预测从慢性疼痛到精神障碍等28类健康结局，显著超越了传统BMI指标的预测能力。

研究采用三大关键技术：1）基于954,086个SNP的跨群体基因组SEM建模，通过探索性/验证性因子分析确定最优因子结构；2）整合多组织转录组数据（FOCUS TWAS）和DEPICT基因集富集分析，解析各因子的生物学通路；3）利用科罗拉多个性化医学中心生物库（CCPM Biobank，N=25,240）开展表型组关联研究（pheWAS），验证多基因评分的临床预测价值。

四因子模型揭示遗传异质性

模型显示F4（肥胖度）与F1（出生体型）遗传相关性最低（|r_g|≤0.15），而F3（体型/脂肪分布）与出生长度存在中等遗传关联（r_g=0.44）。性别分层分析发现女性腰臀比（WHRadjBMI）在F2因子的遗传贡献显著高于男性，提示脂肪分布的性别二态性。

多组学解析生物学机制

F4因子在GWAS中鉴定出6,206个新位点（对比BMI），其DEPICT富集分析显示神经系统特异性：小脑、大脑皮层等区域基因显著活跃（p<4.56×10^-6）。TWAS精细定位发现498个脑组织相关基因，包括与阿尔茨海默病相关的APOE（PIP=0.61）。相比之下，BMI相关位点更集中于下丘脑——能量平衡调控的核心区域。

临床预测与药物靶点

F4多基因评分可独立预测睡眠呼吸暂停（OR=1.32）、抑郁症（OR=1.18）等结局。药物-基因网络分析发现733对潜在作用靶点，包括抗血小板药双嘧达莫（靶向PDE5A）可能通过刺激棕色脂肪耗能减轻肥胖。

这项研究通过创新性的多维度建模，首次系统揭示了肥胖相关性状的跨生命周期遗传架构。其核心发现F4因子的神经富集特征，为理解"肥胖-脑功能-行为"的生物学通路提供了全新视角。建立的药物-基因互作网络不仅解释了现有药物（如奥氮平）的增重副作用机制，更为靶向GIPR等新型减肥疗法开发指明方向。这些突破性成果对实现肥胖的精准预防和治疗具有重要转化价值。