强直性肌营养不良1型(DM1)肝脏代谢紊乱的转录组学机制：MBNL蛋白调控异常与性别二态性解析

本期推荐：来自国际团队的研究为解决强直性肌营养不良1型(DM1)患者普遍存在的脂代谢异常和肝功能障碍机制难题，通过分析DM1患者尸检肝脏和Mbnl基因敲除小鼠的转录组，发现MBNL1调控的剪接异常是关键致病因素，首次揭示肝脏基因表达的性别二态性改变，为理解DM1全身性效应提供新视角。

　　

这项突破性研究揭示了强直性肌营养不良1型(DM1)肝脏病变的分子机制。由DMPK基因3'非翻译区CTG重复扩增引发的疾病，通过捕获肌肉盲样蛋白(MBNL)形成毒性RNA焦点，导致全身多系统损害。研究团队创新性地采用死后肝脏转录组测序(RNA-seq)结合Mbnl1/Mbnl2双敲除小鼠模型，发现：

1）肝脏中差异表达基因(DEGs)显著富集于脂代谢和纤维化通路，其中MBNL1缺失可重现患者60%的转录组变异；

2）异常剪接事件不仅涉及已知靶点，更首次发现影响PPARγ等代谢调控因子的可变剪接；

3）临床关联分析显示血清γ-谷氨酰转移酶水平与剪接异常指数呈正相关；

4）最令人惊讶的是，DM1肝脏呈现独特的性别二态性消退现象——雌雄差异表达的基因中有43%在患者中趋于一致，但同时又产生新的性别特异性通路改变。

这些发现不仅解释了DM1患者常见的代谢紊乱，更为开发基于MBNL调控的肝脏靶向治疗提供了分子蓝图。