HER2表达转移性乳腺癌患者中Trastuzumab Deruxtecan疗效预测模型的真实世界多中心研究

本研究针对HER2阳性和HER2低表达转移性乳腺癌(MBC)患者，探索了抗体偶联药物(ADC) Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)在真实世界中的疗效差异。通过分析317例患者的临床数据，研究人员发现治疗线数、HER2表达水平和既往ADC载荷类型显著影响疗效：HER2阳性组客观缓解率(ORR)达44.5%，中位真实世界无进展生存期(rwPFS)10.5个月；而HER2低表达组ORR仅24.3%，rwPFS 5.6个月。创新性构建的预后指数可有效区分不同风险人群，为临床精准治疗决策提供依据。

　　

在乳腺癌治疗领域，HER2靶向治疗始终是研究的焦点。随着抗体偶联药物(ADC)的出现，Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)这种新型HER2靶向ADC在临床试验中展现出突破性疗效。然而，真实世界中患者的异质性更强，治疗史更复杂，特别是对于占乳腺癌45-55%的HER2低表达(HER2-low)人群，其疗效预测指标仍不明确。同时，临床上面临着关键问题：哪些患者能从T-DXd治疗中真正获益？既往接受过不同机制ADC治疗是否会导致交叉耐药？

中山大学肿瘤防治中心(State Key Laboratory of Oncology in South China)的研究团队开展了这项迄今样本量最大的真实世界多中心研究。通过收集317例HER2表达MBC患者(包括173例HER2阳性和144例HER2-low)的临床数据，研究不仅验证了T-DXd在真实世界中的疗效，更创新性地建立了可指导临床实践的预后指数。该成果发表于《The Oncologist》，为精准医疗时代下ADC的合理应用提供了重要循证依据。

研究采用多中心回顾性设计，纳入2020-2024年间接受≥1剂T-DXd治疗的MBC患者。关键技术方法包括：1)基于RECIST 1.1标准的疗效评估；2)免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)检测HER2表达状态；3)Cox比例风险模型分析预后因素；4)构建包含治疗线数、HER2表达和既往ADC暴露的预后指数。所有数据来自四家医疗中心的电子病历系统，经统一质控。

HER2阳性队列结果

该组患者中位rwPFS达10.5个月，ORR 44.5%。早期治疗线(1-2线)患者疗效显著优于晚期线治疗(中位rwPFS未达到vs 7.3个月，P<0.0001)。值得注意的是，既往接受微管蛋白抑制剂类ADC治疗与较差预后相关(rwPFS 7.53 vs 13.3个月)。建立的预后模型将患者分为三组：无危险因素组(22%)、单因素组(56.6%)和多因素组(21.4%)，各组rwPFS呈现显著梯度差异(P<0.0001)。

HER2-low队列结果

该组整体疗效较低，ORR仅24.3%，rwPFS 5.6个月。研究发现拓扑异构酶抑制剂类ADC的既往暴露与极差预后相关(rwPFS 1.97 vs 5.97个月，P<0.0001)。预后模型分析显示，激素受体状态、体能状态和ADC载荷类型是独立预测因素。与HER2阳性组不同，HER2-low患者原发性耐药率高达24.3%，显著高于HER2阳性组的12.7%(P=0.011)。

安全性分析

全队列中83.9%患者出现治疗相关不良事件，21.1%为3-4级。最常见的是血液学毒性(中性粒细胞减少30%)和消化道反应(恶心27.1%)。间质性肺病发生率9.1%，其中4.7%为严重事件，但无治疗相关死亡。

这项研究首次在真实世界证实：T-DXd疗效受治疗线数、HER2表达水平和既往ADC载荷类型的显著影响。对于HER2阳性患者，早期使用T-DXd和避免微管蛋白抑制剂类ADC可优化疗效；而对HER2-low患者，拓扑异构酶抑制剂类ADC的既往暴露预示极差预后。创新性预后模型的建立，使临床医生能准确识别不同风险人群——在HER2阳性组，多因素患者的rwPFS仅6个月，显著短于无因素组；在HER2-low组，双重危险因素患者的rwOS仅7.1个月。这些发现不仅解释了临床试验与真实世界的疗效差异，更为ADC的精准序贯治疗提供了决策框架。

研究同时揭示了关键生物学现象：不同ADC载荷类型可能产生独特的耐药模式，微管蛋白抑制剂与拓扑异构酶抑制剂间存在不完全交叉耐药。这为未来ADC研发指明了方向——应根据既往治疗史选择不同作用机制的ADC。在经济考量方面，研究提示对某些高危患者群体，T-DXd的高成本可能不符合成本效益，这对医保政策制定具有重要参考价值。

随着ADC药物在乳腺癌治疗中的应用日益广泛，这项研究提供的预后模型将成为临床实践中有价值的工具。未来需要前瞻性研究验证该模型的预测效能，并进一步探索其背后的分子机制，最终实现"量体裁衣"式的个体化ADC治疗。