疟原虫RIFIN蛋白双重调控NK细胞：揭示KIR2DL1/KIR2DS1识别机制在疟疾免疫中的新范式

日本学者Sakoguchi团队在《Nature》发表突破性研究，首次发现恶性疟原虫RIFIN蛋白能同时结合抑制性受体KIR2DL1和激活性受体KIR2DS1，揭示了病原体通过同一配体双向调控NK细胞活性的免疫逃逸新机制，为理解疟疾易感性差异和开发靶向NK细胞的免疫疗法提供新思路。

　　

疟疾作为古老的传染病，每年仍造成数十万人死亡，其病原体恶性疟原虫(P. falciparum)在与人类免疫系统长期博弈中进化出精妙的逃逸策略。自然杀伤细胞(NK)作为先天免疫的重要效应细胞，通过表面受体如KIR家族动态平衡免疫应答——抑制性KIR(如KIR2DL1)维持自身耐受，激活性KIR(如KIR2DS1)则触发抗感染反应。然而长期以来，激活型KIR的病原体配体始终未被发现，成为免疫学领域的重大谜题。更令人困惑的是，疟原虫感染的宿主红细胞(RBC)本身不表达MHC I类分子，传统NK识别理论难以解释其免疫调控机制。

Karolinska Institutet（卡罗林斯卡医学院）的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的重要研究中，通过对非洲和亚洲田间分离株的系统筛选，发现约10%的RIFIN蛋白（恶性疟原虫多基因家族编码的毒力因子）能高亲和力结合KIR2DL1。结构解析显示，代表性RIFIN（RBK21和KEN-01）通过保守的疏水核心和分子间β-片层与KIR2DL1形成稳定复合物。令人震惊的是，这种结合模式在激活性受体KIR2DS1中同样存在——实验证实相同RIFIN可通过DAP12依赖途径触发NK细胞脱颗粒（CD107a表达）和细胞因子（IFN-γ、TNF）分泌，首次证明微生物配体可不依赖MHC I类分子直接激活KIR。

研究采用三大关键技术：1) 跨地域P. falciparum田间株RIFIN表达库筛选；2) X射线晶体学解析RIFIN-KIR复合物结构；3) 功能性实验包括脱颗粒检测（CD107a）和细胞因子谱分析。

主要发现

1. 免疫抑制新机制：KIR2DL1-RIFIN相互作用显著抑制NK细胞活性，解释了疟原虫如何逃避免疫清除。

2. 免疫激活新范式：相同RIFIN通过KIR2DS1-DAP12轴激活NK细胞，首次揭示病原体配体对KIR的双向调控。

3. 进化保守性：RBK21类RIFIN在亚非菌株中高度保守，提示强选择压力维持该免疫调节模块。

4. 结构基础：冷冻电镜揭示RIFIN通过类似"分子胶"的界面同时适配抑制/激活型KIR。

这项研究颠覆了传统认知：同一病原体蛋白可依据宿主KIR受体谱发挥完全相反的免疫调节作用。从治疗角度看，阻断RIFIN-KIR2DL1互作或增强RIFIN-KIR2DS1信号均可能成为干预策略。进化层面，该发现揭示了KIR多态性与疟疾易感性的分子基础——携带KIR2DS1的个体可能通过增强NK活性获得保护优势，而KIR2DL1优势群体则更易发生免疫抑制。

该研究不仅填补了激活型KIR配体识别的知识空白，更开创性地提出"免疫调节双刃剑"理论，为感染性疾病、肿瘤免疫等领域的NK细胞靶向治疗提供全新视角。正如研究者强调，这种精巧的宿主-病原体共进化策略，可能是疟原虫在人类群体中持续传播的关键所在。