综述：基于DNA纳米结构的细胞膜受体调控与疾病治疗

这篇综述系统阐述了DNA纳米结构在细胞膜受体精准调控中的突破性应用，通过空间阻断（spatial blockade）、重组（reorganization）和靶向降解（PROTAC/LYTAC）等策略，克服传统小分子抑制剂和抗体疗法在靶点依赖性、耐药性等方面的局限。文章重点解析了DNA折纸（origami）、适配体（aptamer）阵列及动态响应器件在癌症免疫治疗、神经退行性疾病干预中的转化潜力，为"不可成药"靶点提供了创新解决方案。

　　

细胞膜受体调控的挑战与机遇

细胞膜受体作为40-50%疾病相关蛋白的核心成员，其异常表达与定位可导致癌症、神经退行性疾病等重大疾病。传统小分子抑制剂依赖靶点结合口袋的特性，使得80%膜蛋白成为"不可成药"靶点，而抗体疗法面临降解范围有限等问题。靶向蛋白降解（TPD）技术的出现带来了转机，特别是基于泛素-蛋白酶体系统（UPS）的PROTAC和溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），显著拓展了膜蛋白的可降解范围。

DNA纳米技术的革命性优势

DNA纳米材料凭借沃森-克里克碱基配对原则，实现了原子级精度的空间编排。其中：

1. 静态结构：DNA折纸技术可构建20nm级二维/三维框架，如搭载CD28抗体的四面体结构能精确控制T细胞激活阈值；

2. 动态器件：pH响应型i-motif结构可在肿瘤微酸环境中自动展开，释放封堵PD-1的核酸适配体；

3. 靶向设计：通过SELEX技术筛选的EGFR适配体（K_d=3.2nM）修饰纳米阵列，可实现HER2/EGFR异源二聚体的特异性解离。

三大调控策略的突破性应用

空间阻断：

利用DNA"纳米尺"精确控制PD-1/PD-L1间距至7.8nm时，阻断效率提升15倍。而CD20抗原的六聚体化支架可使利妥昔单抗的CDC效应增强40%。

靶向降解：

• PROTAC-DNA三联体：通过VHL-E3连接酶招募系统，使膜蛋白MET的降解效率达72%（48h）；

• LYTAC-DNA纳米花：搭载CI-M6PR配体的三维结构，将TfR1的溶酶体转运效率提升至传统抗体的8.3倍；

• 自噬通路激活器：饥饿响应型DNA机器人可诱导错误折叠α-synuclein的自噬体包裹，帕金森模型中小胶质细胞清除率提高60%。

疾病治疗的临床转化

在三阴性乳腺癌中，TNFR2-DNA纳米环通过诱导受体簇内化，使肿瘤体积缩小78%；而针对Aβ₄₂寡聚体设计的"纳米镊子"，可穿透血脑屏障特异性捕获毒性蛋白，阿尔茨海默病模型认知评分改善35%。代谢疾病领域，GLP-1R-DNA动态开关根据血糖浓度自动调节受体二聚化，糖尿病小鼠血糖波动降低52%。

未来发展方向

当前挑战集中在体内稳定性和规模化制备。新型硫代磷酸骨架修饰使血清半衰期延长至72h，而微流控芯片技术将结构组装效率提升至10¹² copies/hour。随着冷冻电镜单颗粒分析技术的进步，DNA-膜蛋白复合物的原位解析精度已达3.2?，为理性设计提供新范式。