综述：Toll样受体介导的免疫系统对帕金森病坏死性凋亡诱导的神经退行性变的影响

这篇综述深入探讨了Toll样受体（TLR）介导的免疫反应通过坏死性凋亡（necroptosis）途径加剧帕金森病（PD）神经退行性变的机制，重点解析了TLR4-MYD88非依赖性通路激活RIPK1/RIPK3/MLKL信号级联的过程，并提出了靶向TLR调控神经炎症和细胞死亡的治疗策略。

　　

神经免疫机制在神经退行性变中的作用

神经退行性疾病（NDDS）如帕金森病（PD）的核心特征是慢性神经炎症与程序性细胞死亡的交织。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的常驻巨噬细胞，通过Toll样受体（TLR）识别损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs），释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，形成恶性循环。其中，TLR4对α-突触核蛋白聚集体的响应尤为关键，其激活可触发下游坏死性凋亡通路。

TLR与坏死性凋亡的分子桥梁

TLR家族（尤其是TLR3/4/9）通过衔接蛋白TRIF或MYD88启动信号转导。在PD中，TLR4-MYD88非依赖性通路通过受体相互作用蛋白激酶（RIPK1/RIPK3）磷酸化混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL），导致细胞膜穿孔和DAMPs释放。这一过程与线粒体活性氧（ROS）爆发及内质网（ER）应激形成正反馈，加速多巴胺能神经元死亡。

衰老：TLR-坏死性凋亡串扰的放大器

衰老相关的"炎性衰老"（inflammaging）状态使小胶质细胞对TLR配体敏感度升高。老年脑组织中TLR4表达上调与RIPK3活性增强显著相关，这解释了为何年龄是PD的最大非遗传风险因素。

治疗前景：从机制到干预

临床前研究显示，TLR4抑制剂（如TAK-242）或天然化合物（姜黄素）可阻断坏死性凋亡通路，改善PD模型运动功能。未来需探索精准调控TLR的双刃剑效应——既维持神经保护性免疫监视，又抑制过度炎症反应。

未解之谜与未来方向

α-突触核蛋白寡聚体与TLR4结合的精确表位、衰老相关表观遗传修饰对RIPK1的影响，以及如何开发血脑屏障穿透性TLR调节剂，仍是领域内亟待突破的难题。