ESCO2通过PI3K/AKT/mTOR磷酸化驱动乳腺癌增殖与转移：机制解析与治疗靶点创新研究

本研究首次揭示细胞周期关键调控因子ESCO2在乳腺癌中通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进肿瘤恶性进展的分子机制。通过TCGA/GEO数据库分析结合临床样本验证，发现ESCO2高表达与晚期T分期、侵袭性分子亚型及不良预后显著相关。功能实验证实ESCO2可双向调控乳腺癌细胞（MDA-MB-231/468）增殖迁移能力，机制研究首次发现其直接结合PI3K并调控AKT/mTOR磷酸化级联反应。体内实验进一步证明ESCO2沉默可抑制肿瘤生长转移并诱导凋亡坏死，其促瘤效应可被AKT激活剂SC79逆转，为乳腺癌特别是三阴性乳腺癌（TNBC）提供了新的治疗靶点。

　　

Highlight

ESCO2作为新型癌基因通过PI3K/AKT/mTOR通路激活驱动乳腺癌进展，其机制解析为临床干预提供了潜在治疗靶点。

Upregulation of ESCO2 in breast cancer and its association with poor prognosis

通过对TCGA数据库中114对乳腺癌组织与癌旁组织的RNA测序分析，共鉴定出3539个差异表达基因（1321个上调/2218个下调）。KEGG富集分析显示这些基因显著富集于细胞黏附、ABC转运蛋白、细胞周期、MAPK信号通路等关键致癌途径。值得注意的是，ESCO2在乳腺癌组织中呈现显著高表达（p<0.001），其表达水平与晚期T分期（T_3-4）、高级别组织学类型（Grade 3）以及基底样型、HER2阳性等侵袭性分子亚型呈正相关。生存分析进一步揭示，ESCO2高表达患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著缩短（HR=1.78，95%CI 1.2-2.6）。

Discussion

乳腺癌（尤其是三阴性亚型）具有高复发率和侵袭性特征，亟需新型治疗策略。虽然CDK4/6等细胞周期靶点在ER阳性晚期乳腺癌中显示疗效，但其在三阴性乳腺癌（TNBC）中的应用仍受限。本研究首次阐明ESCO2通过直接结合PI3K调控AKT/mTOR磷酸化级联反应（p-PI3K^Y607/p-AKT^S473/p-mTOR^S2448）的分子机制，其促瘤效应可被AKT激活剂SC79特异性逆转。动物实验证实ESCO2沉默可显著抑制肿瘤生长（体积减少62%±8.7%）并降低肺转移结节数（p<0.01），为开发针对该通路的联合治疗策略提供了理论依据。