综述：从感染到免疫耗竭：爱泼斯坦-巴尔病毒对免疫衰老的促进作用

这篇综述系统阐述了爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）通过上调免疫检查点分子（PD-1/LAG-3/TIM-3/CTLA-4）导致T/NK细胞功能耗竭的机制，揭示了EBV相关肿瘤（如鼻咽癌）中免疫衰老（Immunosenescence）与免疫耗竭（Exhaustion）的交互作用，为免疫检查点抑制剂治疗提供了理论依据。

　　

EBV与免疫系统的持久博弈

EB病毒（EBV）作为人类γ疱疹病毒的代表，其感染与免疫系统的复杂互动构成了本综述的核心议题。慢性EBV感染通过持续抗原刺激，驱动T细胞和NK细胞逐步陷入功能耗竭状态，这种状态与生理性免疫衰老既相互交织又存在本质差异。

免疫耗竭的阶梯式演变

在慢性EBV感染环境中，CD8⁺ T细胞经历功能丧失的典型过程：最先丧失IL-2分泌能力和增殖潜力，继而失去TNF-α产生功能，最终导致IFN-γ和颗粒酶B（GZMB）分泌缺陷。这种耗竭状态伴随着PD-1^highTIM-3⁺LAG-3⁺等检查点分子的共表达，形成免疫抑制的分子屏障。值得注意的是，EBV特异性CD4⁺ T细胞在慢性DNA血症患者中显著减少，其分泌IFN-γ的能力受损程度堪比移植受者的HCMV感染。

NK细胞的双面困境

NK细胞在EBV感染中呈现矛盾表现：CD56^brightNKG2A⁺亚群能有效抑制EBV诱导的B细胞转化，但持续感染导致NK细胞毒性受体（NKp30/NKp46）表达下调。衰老相关改变则表现为KIR家族上调和NKG2A下调，这种表型转换与慢性感染诱发的耗竭状态形成复杂交织。

治疗突破的曙光

免疫检查点阻断疗法在EBV相关疾病中展现临床价值：KEYNOTE-028研究中帕博利珠单抗（抗PD-1）使PD-L1⁺鼻咽癌患者客观缓解率达26%。机制研究显示，阻断PD-1/LAG-3等通路可部分恢复耗竭T细胞的抗病毒和抗肿瘤功能。

未来展望

EBV塑造的免疫微环境中，耗竭与衰老的界限正在被重新定义。深入解析TCR-γδ T细胞等特殊亚群的功能演变，以及开发针对NK细胞耗竭的特异性干预策略，将成为突破当前治疗瓶颈的关键方向。