靶向线粒体胞吐的纳米颗粒通过双重破坏嘧啶合成与氧化还原稳态逆转胰腺导管腺癌吉西他滨耐药

本研究创新性开发了GE11肽修饰的多酚-铁螯合纳米颗粒，共载长碳链修饰吉西他滨前药与DHODH抑制剂来氟米特，通过诱导线粒体胞吐（mitocytosis）实现深部肿瘤穿透。该策略通过双重调控嘧啶代谢通路（DHODH靶向）和氧化还原稳态（铁离子协同），在胰腺导管腺癌（PDAC）原位模型中展现出优于标准AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）6.3倍的疗效，为克服PDAC化疗耐药提供了新思路。

　　

Highlight

本研究开发了GE11肽功能化的多酚-铁纳米颗粒，可靶向表皮生长因子受体（EGFR）高表达的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞。这些纳米颗粒能共递送长碳链修饰的吉西他滨前药和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂来氟米特。长碳链修饰使药物通过被动扩散进入细胞，显著提高细胞内药物蓄积。来氟米特不仅能通过抑制DHODH干扰嘧啶代谢、逆转吉西他滨耐药，还能通过阻断泛醌（ubiquinone）向泛醇（ubiquinol）的转化破坏细胞氧化还原稳态。

Preparation and Characterization of nanoparticles and intracellular fate

我们通过"一锅法"制备多酚-铁螯合纳米颗粒（具体合成步骤见补充材料）。核磁共振（NMR）证实成功将16个儿茶酚单元耦联到聚合物上。GE11肽修饰赋予纳米颗粒主动靶向能力，使其能特异性识别EGFR高表达的PDAC细胞。纳米颗粒进入细胞后，在酸性肿瘤微环境中发生解离，实现药物响应性释放。

Conclusion

该纳米递药系统通过诱导线粒体胞吐增强肿瘤穿透性，利用修饰吉西他滨和来氟米特协同逆转耐药机制。DHODH抑制与铁离子的双重作用可破坏氧化还原平衡，引发多模式细胞死亡（包括铁死亡）。在PDAC原位模型中，该策略在吉西他滨剂量降低6.3倍时仍展现出优于标准AG方案的抗肿瘤效果。