靶向ROCK2的6-吲唑氨基-2-吡咯烷基吡啶类抑制剂的设计合成及其抗乳腺癌转移作用研究

本文聚焦乳腺癌转移治疗难题，设计合成了一系列新型6-吲唑氨基-2-吡咯烷基吡啶衍生物，通过Kinase-Glo实验鉴定出cyclopentylamino类似物S9（ROCK2 IC50 = 0.020 μM），其选择性较先导化合物belumosudil提升41倍（ROCK1 IC50 = 0.821 μM）。免疫荧光与细胞划痕实验证实S9通过抑制STAT3磷酸化破坏MDA-MB-231细胞骨架，为ROCK2选择性抑制剂开发提供了结构优化范例。

　　

Highlight

Rho相关卷曲螺旋激酶（ROCK）作为细胞转移的关键驱动因子，在乳腺癌转移中展现出治疗潜力。为提升belumosudil（ROCK2 IC₅₀ = 0.153 μM）的抑制活性，本研究设计合成新型6-吲唑氨基-2-吡咯烷基吡啶衍生物。Kinase-Glo实验显示cyclopentylamino类似物S9（ROCK2 IC₅₀ = 0.020 μM）成为最强效ROCK2抑制剂，对ROCK1的选择性达41倍（IC₅₀ = 0.821 μM）。免疫荧光成像证实5 μM S9可破坏MDA-MB-231细胞骨架，划痕实验进一步验证其体外抗转移活性。机制研究表明S9通过抑制STAT3磷酸化发挥抗转移作用，其与ROCK2的结合模式为结构优化提供依据。

Conclusion

以belumosudil为先导化合物设计的6-吲唑氨基-2-吡咯烷基吡啶衍生物中，含4-甲基苯基氨基甲酸酯和cyclopentylamino乙酰氨基侧链的S9表现出最优ROCK2抑制活性（IC₅₀ = 0.020 μM），较先导化合物效力提升7.7倍。系统体外实验证实S9作为抗转移候选药物的潜力，其结合模式为乳腺癌转移治疗提供新策略。