可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂Vericiguat通过改善线粒体功能和代谢重编程改善早期HFpEF的心脏功能

为解决射血分数保留型心衰(HFpEF)治疗困境，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学团队开展sGC(可溶性鸟苷酸环化酶)刺激剂Vericiguat的机制研究。通过ZSF1大鼠模型证实，该药物可改善早期HFpEF的舒张功能障碍，上调线粒体电子传递链蛋白(复合物I/V)，激活戊糖磷酸途径(PPP)，为靶向心肌代谢的HFpEF治疗提供新策略。

　　

心血管疾病领域正面临一个严峻挑战：射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)的发病率持续攀升，却缺乏有效的治疗手段。这种特殊类型的心衰占所有心衰病例的近半数，患者心脏虽然能正常泵血，却因心肌僵硬导致充盈障碍。更棘手的是，HFpEF常伴随肥胖、糖尿病等代谢异常，形成复杂的"病理网络"。当前临床使用的药物对HFpEF疗效有限，科学家们将目光投向了调控心肌代谢的新靶点——NO-sGC-cGMP信号通路。

西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学(University of Santiago de Compostela)的研究团队在《Biomedicine》发表重要成果，他们采用ZSF1肥胖大鼠这一经典HFpEF模型，系统评估了sGC刺激剂Vericiguat的心脏保护作用。研究团队运用超声心动图评估心功能，通过透射电镜观察线粒体超微结构，采用高分辨率呼吸仪检测线粒体氧耗，并结合蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学和代谢组学等多组学技术，全面解析药物作用机制。

3.1 Vericiguat对代谢参数的影响

研究发现Vericiguat能显著降低肥胖ZSF1大鼠的血糖水平，但对体重、器官重量无显著影响，提示其降糖作用独立于体重调节。

3.2 改善左室舒张功能

通过超声心动图证实，Vericiguat治疗3周即可显著缩短等容舒张时间(IVRT)，这是HFpEF的核心病理特征。

3.3 减轻心肌肥厚和纤维化

组织学分析显示药物使心肌细胞横截面积减少28%，纤维化面积降低42%，并下调α-微管蛋白等细胞骨架蛋白表达。

3.4-3.6 线粒体功能重塑

高分辨率呼吸测定发现Vericiguat增强复合物I介导的谷氨酸代谢和β-氧化能力。电镜观察到药物部分修复线粒体嵴结构，使严重嵴溶解比例从90%降至65%。

3.7-3.9 分子机制解析

蛋白质组学揭示Vericiguat上调复合物I(NDUV2/NDUA9等)、复合物II(SDHA)、复合物V(ATPG)等线粒体电子传递链蛋白，同时增加抗氧化蛋白(PRDX3/SODM)表达。磷酸化蛋白质组显示药物激活戊糖磷酸途径关键酶6PGL和6PGD的磷酸化。

3.10 代谢物调控

代谢组学证实Vericiguat恢复心肌精氨酸、6-磷酸葡萄糖酸等代谢物水平，这些物质在HFpEF患者中常显著降低。

这项研究首次系统阐明了sGC刺激剂在早期HFpEF中的心脏保护机制。不同于传统治疗仅针对症状缓解，Vericiguat通过多靶点作用：①改善线粒体能量代谢，上调复合物I/V蛋白表达；②激活戊糖磷酸途径增强抗氧化能力；③调节钙转运蛋白(MICU1)和ADP/ATP转位酶(ANT1)表达。这些发现为HFpEF的"代谢治疗"提供了理论依据，提示早期干预NO-sGC-cGMP通路可能阻止疾病进展。

研究的创新性在于采用多组学整合策略，将线粒体超微结构改变与分子网络变化相关联。特别是发现Vericiguat能上调线粒体蛋白转运体TOM70，这可能是改善线粒体质量控制的新机制。但作者也指出，动物模型不能完全模拟人类HFpEF的复杂性，且未在雌性动物中验证结果，这些都需要后续研究完善。这项成果为开发靶向心肌代谢的HFpEF治疗策略开辟了新途径，具有重要的临床转化价值。