综述：结核分枝杆菌的先天免疫识别：感染部位的受体参与与炎症结果

这篇综述系统阐述了结核分枝杆菌（M. tuberculosis）与肺部先天免疫细胞（包括肺泡上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞）表面模式识别受体（PRRs）的相互作用，揭示了TLRs/CLRs/NLRs等受体识别病原体相关分子模式（PAMPs）后激活NF-κB等信号通路，通过促炎-抗炎细胞因子的动态平衡（如TNF-α/IL-10）形成免疫防御"双刃剑"效应的分子机制，为宿主导向治疗（HDT）提供理论依据。

　　

1. 引言

结核分枝杆菌（M. tuberculosis）作为全球最致命的病原体之一，每年导致超百万人死亡。尽管全球约三分之一人口存在潜伏感染，但仅5-10%会发展为活动性疾病，这种差异与肺部先天免疫系统的初始应答密切相关。肺泡区域的三大哨兵——上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞通过表达Toll样受体（TLRs）、C型凝集素受体（CLRs）、NOD样受体（NLRs）等PRRs，识别细菌细胞壁的脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）、海藻糖二霉菌酸酯（TDM）等PAMPs，开启免疫防御的第一道防线。

值得注意的是，巨噬细胞作为主要吞噬细胞可表达最全面的PRRs谱，而树突状细胞擅长通过MHC分子桥接先天与适应性免疫。上皮细胞虽PRRs种类有限，但最新研究揭示其能通过TLR2/4和NLRP3炎症小体产生IL-8等趋化因子，招募免疫细胞至感染部位。这种三方协作网络若失衡，可能导致两种极端：免疫逃逸引发的细菌扩散，或过度炎症引发的组织空洞化。

2. 宿主PRRs与病原体PAMPs的分子对话

表1详细对比了不同免疫细胞的受体表达特征：巨噬细胞和树突状细胞独有的DC-SIGN（CD209）可结合甘露糖帽化LAM（ManLAM），触发Syk-CARD9通路；上皮细胞则依赖表面活性蛋白（SP-A/D）捕获TDM，间接激活NLRP3炎症小体。特别值得关注的是ESAT-6分泌系统，该毒力因子既能被NLRP3识别引发IL-1β释放，又能通过破坏吞噬体膜帮助细菌逃逸。

在信号转导层面，TLR2/4主要启动MyD88依赖的NF-κB通路，驱动TNF-α、IL-6等促炎因子产生；而CLRs如Mincle（CLEC4E）通过FcRγ链募集Syk激酶，激活MAPK级联反应。补体受体CR3（CD11b/CD18）则呈现双重角色：既促进细菌内吞，又可能被分枝杆菌利用作为入侵通道。

3. 感染部位的炎症平衡艺术

单细胞转录组研究揭示，上皮细胞感染后12小时内即可产生CXCL10（IP-10）等趋化因子梯度，引导中性粒细胞迁移。巨噬细胞的TLR9识别CpG DNA后，通过IRF7诱导I型干扰素，该反应在早期控制细菌复制，但持续激活反而会抑制IL-1β分泌，形成免疫逃逸窗口。

关键的"双刃剑"案例是TNF-α：适当浓度可维持肉芽肿结构，过量则导致基质金属蛋白酶（MMPs）暴发，引发肺组织溶解。与此对应，上皮细胞分泌的TGF-β和IL-1ra能抑制过度炎症，但可能造成免疫抑制微环境。这种精细平衡解释了为何相同感染出现截然不同的临床转归——从无症状潜伏到暴发性干酪样坏死。

4. 结论与展望

当前研究尚未完全阐明25%结核菌假设蛋白的免疫调节功能，且不同地理株系（如北京基因型）可能演化出独特的免疫逃逸策略。未来需结合空间转录组和CRISPR筛选技术，绘制PRRs-PAMPs互作的全景图谱，为开发靶向TLR4的佐剂或NLRP3抑制剂类宿主导向疗法提供精准导航。突破点可能在于调控炎症小体的时空激活模式，实现杀菌效力与组织保护的最优配比。