HOXA5驱动的转录程序在肺发育中的关键作用：揭示信号网络协同调控新机制

【编辑推荐】本研究通过构建Hoxa5FLAG基因敲入小鼠模型，结合染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）、染色质可及性分析（ATAC-seq）等技术，首次在胚胎肺组织中系统揭示了HOXA5的全基因组结合特征及其调控网络。研究发现HOXA5通过调控FGF10、SHH、BMP4和WNT2等关键信号通路成员，在肺形态发生中发挥核心协调作用，为理解呼吸系统发育障碍提供了新视角。

　　

【亮点】

HOXA5驱动的肺发育转录程序

【引言】

精确控制细胞类型特异性转录程序对正常发育至关重要。HOX蛋白作为进化保守的转录因子，在胚胎发生、器官形成和组织稳态中发挥关键调控作用。本研究聚焦于39个Hox基因中功能独特的Hoxa5，该基因突变会导致新生儿呼吸系统缺陷致死。

【Hoxa5^FLAG表位标签小鼠系的构建与鉴定】

为解析HOXA5在肺器官发生中的作用机制，研究者创新性地构建了C端融合3xFLAG标签的Hoxa5^FLAG基因敲入小鼠（图1A）。该模型成功保留了野生型功能：Hoxa5^FLAG/FLAG小鼠存活率、生育力及寿命均正常，免疫荧光证实HOXA5-FLAG融合蛋白在胚胎肺中呈现正确的时空表达模式。该模型克服了HOX蛋白抗体特异性不足的瓶颈，为后续染色质免疫共沉淀实验提供了理想工具。

【讨论】

通过整合ChIP-seq、ATAC-seq和表观遗传学分析，研究团队首次在E15.5小鼠胚胎肺中绘制了HOXA5全基因组结合图谱。值得注意的是，在Hoxa5缺失突变体肺中表达异常的Hox基因被鉴定为直接靶标。更令人振奋的是，研究发现了多个肺形态发生关键调控因子（包括FGF10、SHH、BMP4和WNT2信号通路成员）携带HOXA5结合位点，原位杂交实验证实这些基因的表达确实受Hoxa5调控。这些发现揭示了HOXA5作为"信号网络指挥家"的核心作用，为理解肺发育的分子机制提供了全新框架。