吸入性黄酮吡啶醇(Flavopiridol)靶向CDK9治疗肺纤维化的转化研究

【编辑推荐】本研究首次揭示CDK9在特发性肺纤维化(IPF)中的核心调控作用，通过单细胞测序(scRNA-seq)发现CDK9/cyclin T1在肺成纤维细胞中异常高表达。研究者创新性将抗肿瘤药物黄酮吡啶醇(Flavopiridol)开发为吸入制剂，在体外(in vitro)、离体(ex vivo)和博来霉素小鼠模型中均显著抑制纤维化标志物(COL1α1等)，其疗效优于FDA批准药物尼达尼布(nintedanib)，为IPF治疗提供新策略。

　　

【Highlight】

CDK9在IPF肺组织中的上调与纤维化通路密切相关

为阐明IPF发展的细胞机制，我们对肺实质样本进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析。该数据集来自19个IPF患者和12个对照肺组织(GSE135893)，包含90,991个细胞的完整转录组图谱。这使得我们能够精细研究CDK9及其辅助因子cyclin T1(CCNT1)在复杂细胞生态系统中的mRNA表达模式。

【讨论】

本研究确立CDK9作为肺纤维化的关键调控因子和IPF治疗新靶点。结果显示CDK9及其调控蛋白cyclin T1在IPF肺组织中显著上调，特别是在基底细胞、成纤维细胞/肌成纤维细胞和巨噬细胞中——这些都是IPF发病的关键细胞类型。值得注意的是，CDK9高表达与促纤维化基因特征相关，强调了其在推动肺纤维化中的潜在作用。

【结论】

研究者成功将黄酮吡啶醇重新定位为抗纤维化药物，无论是全身给药还是肺部局部给药都能有效缓解肺纤维化。这些发现为靶向CDK9治疗IPF提供了令人信服的证据，通过重新利用黄酮吡啶醇有望加速临床转化进程。