FXR通过增强线粒体底物氧化重塑肥胖患者肝脏代谢稳态的分子机制研究

为解决肥胖相关代谢紊乱中FXR信号通路调控机制不明的关键问题，Panzitt团队开展FXR激动剂奥贝胆酸(OCA)的临床研究，通过多组学分析揭示肥胖患者肝脏FXR结合位点显著扩展，选择性激活线粒体β-氧化和TCA循环通路，同时增强抗氧化防御系统。该研究为FXR激动剂治疗代谢疾病提供全新靶点依据。

　　

代谢紊乱已成为全球健康危机，其中肥胖及其并发症代谢相关脂肪性肝病(MASLD)发病率持续攀升。尽管核受体FXR作为胆汁酸传感器在代谢调控中发挥核心作用，但其在肥胖状态下如何重塑肝脏能量代谢仍存在三大谜团：FXR在肥胖患者中的DNA结合特征是否改变？激动剂治疗能否特异性激活代谢通路？如何平衡底物氧化与氧化应激的矛盾？这些问题的解答将直接影响FXR靶向药物的临床转化。

来自瑞典哥德堡大学(University of Gothenburg)的研究团队设计了一项突破性临床试验，通过对肥胖与非肥胖患者肝脏活检样本进行FXR ChIP-seq为中心的多组学分析，结合体外细胞模型验证，首次绘制出人类肥胖状态下FXR信号通路的动态适应图谱。该研究发表于《Science Translational Medicine》，揭示FXR通过"代谢重编程-氧化防御"双模块协调机制改善肥胖相关代谢紊乱的全新范式。

研究采用四大关键技术：① 随机双盲临床试验设计，采集肥胖与非肥胖患者OCA治疗前后肝脏活检样本；② FXR染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)绘制DNA结合图谱；③ 整合RNA测序(RNA-seq)分析转录组变化；④ 体外通过棕榈酸(PA)诱导的HepG2细胞模型和类器官验证线粒体功能。

【FXR结合位点在肥胖患者中显著增加】

ChIP-seq分析揭示肥胖患者肝脏FXR结合位点数量是非肥胖者的5倍(16,427 vs. 3,215)，其中88.3%位点在OCA治疗前后稳定存在。ATAC-seq显示肥胖患者染色质开放程度普遍增加，但关键代谢基因的染色质可及性在所有组别中保持稳定，表明FXR结合扩张是特异性调控而非染色质状态被动改变。

【OCA选择性激活线粒体代谢通路】

整合分析显示OCA在肥胖组特异性激活两大通路：① 线粒体生物发生与TCA循环(包含CS、ACACA等基因)；② 脂肪酸β-氧化(CPT1α、CPT2等)。qPCR验证OCA使肥胖患者CPT1α表达提升3倍，PCK2升高2.5倍，同时抑制脂肪生成基因FASN。

【增强线粒体氧化与能量代谢】

Seahorse检测显示OCA使PA处理的HepG2细胞耗氧率(OCR)恢复158%，且依赖FXR存在。NAD⁺/NADH比值分析证实OCA改善肥胖相关的还原应激状态。值得注意的是，MPC1(线粒体丙酮酸载体)在肥胖组表达提升7倍，成为连接FXR激活与TCA循环增强的关键分子。

【协同激活抗氧化防御系统】

OCA治疗使肥胖患者肝脏谷胱甘肽(GSH)水平恢复正常，机制上通过：① 直接上调限速酶GCLC表达；② 激活线粒体GSH转运体SLC25A11；③ 增强SOD1、GPX4等抗氧化酶表达。HyPer传感器证实OCA特异性降低胞浆H₂O₂水平达40%。

该研究建立三大核心结论：首先揭示FXR在肥胖状态下通过"结合位点扩张"实现代谢通路选择性激活的分子特征；其次阐明OCA通过增强β-氧化-TCA循环-氧化磷酸化级联反应提升能量消耗效率；创新性发现FXR同步调控GSH合成与转运系统，解决增强氧化代谢伴随的ROS矛盾。这些发现为FXR激动剂在MASLD治疗中"精准增效、减毒"的临床应用提供理论依据，特别提示肥胖患者可能获得更显著代谢改善。

研究同时留下重要科学问题：FXR结合谱扩张的驱动因素尚未完全解析，可能涉及肥胖特有的翻译后修饰或共调节因子招募；OCA对糖异生的激活效应提示需要关注其对血糖调控的复杂影响。这些发现将推动下一代FXR靶向药物的开发策略，为代谢性疾病治疗开辟"核受体-线粒体轴"的新研究方向。