VTA多巴胺能神经元激活通过VTA-NAC/vHPC环路诱发帕金森病模型性别特异性焦虑行为

为探究帕金森病(PD)非运动症状的神经机制，赣南医学院基础医学院团队通过化学遗传学激活中脑腹侧被盖区(VTA)神经元，发现其通过VTA-伏隔核(NAC)和VTA-腹侧海马(vHPC)神经环路驱动PD模型小鼠的性别特异性焦虑行为，为PD早期焦虑干预提供了新靶点。

　　

帕金森病(PD)患者常伴随令人困扰的非运动症状，其中焦虑障碍在女性患者中尤为突出，甚至早于典型运动症状出现。这种现象背后隐藏着怎样的神经机制？传统观点认为中脑多巴胺系统功能障碍是PD的核心病理特征，但近年研究发现，位于中脑的腹侧被盖区(VTA)作为"情绪编码中枢"，既能传递愉悦信号又可编码负面情绪，这为解释PD相关焦虑提供了新思路。然而，VTA不同神经元亚群如何参与PD焦虑发生？是否存在性别差异？这些关键问题尚未阐明。

赣南医学院基础医学院的研究团队在《Experimental Neurology》发表的研究中，创新性地将化学遗传学技术与行为学、形态学分析相结合，揭示了VTA特别是其多巴胺能神经元过度激活诱发PD模型性别特异性焦虑的神经机制。研究采用设计药物特异性激活受体(hM3Dq)的化学遗传学方法，通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)构建PD小鼠模型，结合高架十字迷宫、旷场实验等行为学评估，以及免疫荧光标记和神经环路示踪技术，系统探究了VTA神经元在PD焦虑中的作用。

研究首先通过化学遗传学特异性激活VTA神经元，发现这能显著诱发PD小鼠焦虑样行为，且雌性小鼠表现更为明显。免疫荧光结果显示，激活的VTA区域c-Fos阳性神经元中约60%为酪氨酸羟化酶(TH)阳性的多巴胺能神经元，提示该效应主要由此类神经元介导。进一步通过神经环路追踪技术发现，VTA投射至伏隔核(NAC)和腹侧海马(vHPC)的两条通路被显著激活——当研究者特异性激活VTA→NAC通路时，小鼠表现出明显的焦虑行为；而激活VTA→vHPC通路则引发更强烈的性别差异反应，雌性小鼠焦虑指数显著高于雄性。形态学分析显示，VTA多巴胺能神经元在PD模型中出现树突复杂性增加等代偿性改变，这可能是其过度激活的结构基础。

该研究首次阐明VTA多巴胺能神经元通过VTA-NAC和VTA-vHPC双重神经环路调控PD相关焦虑的性别差异现象：在PD病理状态下，VTA多巴胺能神经元发生代偿性过度激活，通过上述两条通路传递异常情绪信号，其中VTA→vHPC通路对雌性个体更为敏感。这一发现不仅解释了为何女性PD患者更易出现焦虑症状，更重要的是为PD早期干预提供了精准靶点——针对VTA特定神经元亚群及其下游环路的调控，有望开发出既能缓解焦虑又不影响运动功能的新型治疗策略。研究采用的化学遗传学-行为学-神经环路研究范式，也为深入解析神经系统疾病伴发精神症状的机制提供了方法论参考。