HDAC抑制剂通过促进线粒体融合、细胞骨架修复及Nrf-2激活保护视网膜色素上皮细胞免受氧化应激损伤

本研究揭示了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂伏立诺他（vorinostat）和曲古抑菌素A（TSA）在视网膜色素上皮（RPE）细胞中的多效性保护机制：通过增强线粒体融合、稳定细胞骨架结构、激活Nrf-2/Keap1通路，显著降低活性氧（ROS）水平并提升细胞存活率，为年龄相关性黄斑变性（AMD）等氧化应激相关视网膜病变提供了创新治疗策略。

　　

亮点

HDAC抑制剂伏立诺他和TSA在氧化应激下的RPE细胞中展现出协同保护效应：

1. 显著降低线粒体活性氧（ROS）积累

2. 促进线粒体融合蛋白MFN1/2和OPA1表达，改善ATP生成

3. 通过α-微管蛋白乙酰化调控细胞骨架完整性，增加紧密连接蛋白TJP3

4. 激活Nrf-2抗氧化通路（表现为Keap1下调、p62/SQSTM1上调和HO-1诱导）

讨论

线粒体形态可塑性是细胞应对氧化损伤的关键特征。我们的研究发现：

• HDAC6抑制和α-微管蛋白乙酰化修饰可独立调节ROS水平

• 线粒体分裂抑制剂Mdivi-1虽能减少ROS，但效果不及HDAC抑制剂全面

• 蛋白质组学揭示药物处理组细胞骨架相关蛋白显著富集，荧光染色证实肌动蛋白丝结构保存完好

这些发现为理解HDAC抑制剂在视网膜退行性疾病中的多靶点作用机制提供了新视角，支持将已获批的抗癌药物伏立诺他重新定位为AMD等疾病的潜在治疗选择。