综述：糖原合成酶激酶-3β在阿尔茨海默病发病机制中的关键作用及治疗靶向性

这篇综述深入探讨了糖原合成酶激酶-3β（GSK3-β）在阿尔茨海默病（AD）中的核心作用，揭示了其通过调控tau蛋白磷酸化、β淀粉样蛋白（Aβ）生成、神经炎症等关键病理过程参与AD进展的机制。文章系统评估了靶向GSK3-β抑制剂的临床前研究进展，并指出其在转化医学中面临的穿透血脑屏障、药物特异性等挑战，为开发新型AD治疗策略提供了重要理论依据。

　　

糖原合成酶激酶-3β（GSK3-β）作为组成型活跃的丝氨酸/苏氨酸激酶，在阿尔茨海默病（AD）病理进程中扮演着多重角色。这种多功能酶不仅参与糖原代谢和基因转录调控，更通过磷酸化tau蛋白促进神经纤维缠结形成，同时调控β-分泌酶（BACE1）活性进而影响β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积。

AD病理机制的双重打击

GSK3-β的过度激活可同时加剧AD两大核心病理特征：在tau蛋白方面，其介导的过度磷酸化导致微管结构解体，形成神经原纤维缠结；在Aβ方面，通过Wnt/β-catenin等信号通路调控淀粉样前体蛋白（APP）加工过程。动物模型显示，抑制GSK3-β活性可显著减少Aβ₄₂寡聚体产生并改善tau病理。

神经炎症与突触功能障碍

除经典病理改变外，GSK3-β通过NF-κB等炎症通路激活小胶质细胞，促进IL-1β、TNF-α等促炎因子释放。在突触可塑性方面，该激酶通过调节突触后密度蛋白95（PSD-95）的表达，影响长时程增强（LTP）过程，这与AD患者早期记忆减退症状密切相关。

治疗靶向的机遇与挑战

锂盐等经典GSK3-β抑制剂虽在动物模型中显示出改善认知功能的效果，但存在治疗窗窄、副作用大等问题。新型选择性抑制剂如Tideglusib在Ⅱ期临床试验中表现出良好的血脑屏障穿透性，但对tau蛋白磷酸化的调节作用仍需优化。目前研究重点转向开发亚型特异性抑制剂及靶向递药系统，以解决现有化合物对GSK3-α的脱靶效应。

未来展望

多组学研究表明，GSK3-β与ApoE4等AD风险基因存在协同作用，这为开发个体化治疗方案提供了新思路。结合生物标志物指导的精准用药策略，以及基因编辑等新兴技术，靶向GSK3-β的治疗方案有望成为对抗AD的重要武器。