综述：肌肽二肽酶(CNDP)：代谢性疾病和癌症的新兴治疗靶点

这篇综述系统阐述了肌肽二肽酶家族（CNDP1/CNDP2）在代谢调控和肿瘤发生中的双重作用，重点揭示了CNDP2通过催化N-乳酰苯丙氨酸（Lac-Phe）合成抑制肥胖的分子机制，以及CNDP1基因多态性（如5L-5L基因型）对糖尿病肾病（DN）的保护效应。作者团队从酶学特性（如M20金属蛋白酶家族、Zn2+催化中心）、信号通路（MAPK/PI3K-AKT）和临床转化潜力多维度论证了CNDP作为跨疾病治疗靶点的价值。

　　

生理功能中的多面手

肌肽二肽酶家族包含CNDP1（血清肌肽酶）和CNDP2（非特异性胞质二肽酶）两个成员，均属于M20金属蛋白酶家族。CNDP1特异性降解肌肽（β-丙氨酰-L-组氨酸）和鹅肌肽，而CNDP2在γ-谷氨酰循环中水解Cys-Gly二肽，参与谷胱甘肽合成。有趣的是，CNDP2还能逆向催化乳酸与氨基酸合成N-乳酰氨基酸，其中Lac-Phe被证实能通过血脑屏障抑制食欲，这为肥胖治疗提供了新思路。

代谢疾病的调控枢纽

在肥胖领域，运动或二甲双胍刺激下，肠道上皮CNDP2⁺细胞大量产生Lac-Phe，该分子可使高脂饮食小鼠进食量减少50%。而在糖尿病肾病中，CNDP1基因的5亮氨酸重复序列（5L-5L）基因型人群患病风险显著降低，尤其对女性患者保护作用更明显。动物实验显示，BTBR ob/ob小鼠补充肌肽后，尿白蛋白排泄量下降67%，肾脏病理改善。

癌症中的双刃剑

CNDP2在胃癌中表现出抑癌特性：其过表达通过激活p38/JNK-MAPK通路诱导细胞凋亡，而敲除则促进ERK通路驱动的增殖。相反，在卵巢癌中CNDP2通过PI3K/AKT通路促进转移。蛋白组学分析揭示，肝癌患者尿液中CNDP1水平与微血管浸润呈负相关，可作为术后复发预测指标。结直肠癌早期筛查中，基于CNDP1的血液检测模型准确率达89%。

跨界应用的无限可能

除代谢病和肿瘤外，CNDP1单抗RYSK173能靶向其双核Zn中心，活性抑制率超80%。在COVID-19中，CNDP1通过加速组胺合成缓解肺部氧化损伤。帕金森病患者血清CNDP1水平较健康人低2.3倍，提示其参与神经保护机制。

未来展望

当前研究尚需明确CNDP在不同组织中的底物选择性调控机制，以及Lac-Phe受体识别途径。针对CNDP2的小分子激动剂开发、CNDP1基因编辑疗法在糖尿病肾病的应用，以及基于循环CNDP水平的癌症早诊体系构建，将成为未来转化医学的重点方向。