综述：基于hiPSC模型的致心律失常性心肌病研究进展

这篇综述系统总结了人类诱导多能干细胞（hiPSC）模型在致心律失常性心肌病（ACM）研究中的最新进展，重点探讨了二维（2D）和三维（3D）模型在模拟疾病关键病理特征（如纤维脂肪替代、电生理异常）中的应用，揭示了Wnt/β-catenin、NF-κB等信号通路的调控机制，为开发靶向治疗策略提供了新思路。

　　

引言：ACM的临床与遗传特征

心律失常性心肌病（ACM）是一种以心肌纤维脂肪替代和电传导异常为特征的遗传性心脏病，多发于青年和运动员群体。约60%病例与桥粒蛋白基因（如PKP2、DSP、DSG2）突变相关，30-50%病例受运动或炎症等非遗传因素影响。首次临床表现常为猝死，凸显疾病模型的紧迫性。

传统2D hiPSC模型的应用

hiPSC分化的心肌细胞（hiPSC-CMs）是研究ACM的核心工具。通过构建携带PKP2、DSP等突变的细胞系，研究者发现：

• 机械刺激模型：PKP2突变细胞在可变形基质上表现出异常的机械转导，伴随Wnt/β-catenin信号抑制和钙波传导延迟。

• 细胞共培养系统：hiPSC来源的心外膜细胞（hiPSC-EPI）在PKP2突变背景下自发分化为脂肪细胞，转录因子TFAP2A驱动此过程。

• 基质工程：猪心脏脱细胞基质培养的PKP2突变hiPSC-CMs显示脂滴积累和收缩力下降，模拟体内病理微环境。

3D模型的突破性进展

微组织与工程化心肌

• 微组织（MTs）：PKP2突变hiPSC-CFs与正常心肌细胞共培养时，高频电刺激诱发心律失常，α-SMA⁺肌成纤维细胞比例增加。

• 动态工程化心肌（EHTs）：DSP突变组织在舒张期拉伸条件下出现传导速度降低，ERK信号通路介导这一机械敏感表型。

计算生物学辅助

数学建模揭示Wnt与RhoA-ROCK通路的拮抗作用：双通路抑制可激活PPARγ，驱动脂肪生成。这一发现与hiPSC-CMs实验数据吻合。

疾病机制的深度解析

脂肪生成调控

PKP2突变hiPSC-CMs在脂诱导培养基中过度积累脂滴，伴随PPARγ/FABP4上调。单细胞测序证实心外膜细胞通过EMT转化为脂肪前体细胞，而心脏间充质干细胞（hiPSC-D）则促进胶原沉积。

电生理异常

DSG2突变模型显示钠电流（I_Na）密度降低和动作电位时程缩短，β肾上腺素刺激加剧心律失常。光学标测技术进一步揭示钙瞬变衰减延迟与传导异质性。

炎症与纤维化

NF-κB通路在PKP2突变细胞中持续激活，促炎因子（如IL-6、TNF-α）分泌增加。同时，TIMPI⁺成纤维细胞促进胶原重构，形成致心律失常基质。

挑战与未来方向

当前模型存在细胞成熟度不足（如缺乏T小管）和血管化缺失等局限。下一代技术如心脏类器官（cardioids）和器官芯片有望整合免疫细胞和机械电刺激，推动个性化治疗开发。通过结合多组学分析与自动化平台，hiPSC模型将加速从机制研究到临床转化的进程。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持内容）