综述：新一代百日咳疫苗的创新佐剂策略

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Innovative adjuvant strategies for next-generation pertussis vaccines

这篇综述系统探讨了无细胞百日咳疫苗(aP)的现状与挑战，提出通过新型佐剂（如CpG-ODN、MPL、TLR激动剂）增强Th1/Th17免疫应答，并展望鼻黏膜疫苗的开发前景，为设计下一代百日咳疫苗提供理论依据。

　　

摘要

无细胞百日咳疫苗(aP)因其安全性逐步取代全细胞疫苗(wP)，但存在保护力不足的缺陷。当前aP疫苗缺乏清除胞内菌的细胞免疫和上呼吸道黏膜免疫，而新型佐剂（如TLR激动剂、脂质体）可诱导Th1/Th17应答，为下一代疫苗设计提供方向。

引言

百日咳是由百日咳杆菌(B. pertussis)引发的呼吸道传染病。尽管wP疫苗曾显著降低发病率，但aP疫苗因其低不良反应成为主流。然而，近年百日咳疫情反弹，与aP疫苗免疫持续时间短、无法阻止细菌定植有关。

抗原组分

aP疫苗主要包含四种抗原：

• 百日咳毒素(PT)：核心毒力因子，诱导中和抗体

• 丝状血凝素(FHA)：介导细菌黏附，增强长期保护

• 百日咳黏附素(PRN)：抑制中性粒细胞清除

• 菌毛蛋白(FIM)：减少轻症感染

临床数据显示，五组分疫苗(aP5)与wP疫苗保护力相当，而三组分疫苗(aP3)效果较弱。

联合疫苗现状

FDA批准的联合疫苗如INFANRIX^TM（铝佐剂）和Pentacel^TM（含Hib多糖）通过吸附工艺优化免疫原性，但抗原竞争吸附可能影响稳定性。

佐剂突破

传统铝佐剂主要诱导Th2应答，而新型佐剂表现突出：

• CpG-ODN：TLR9激动剂，增强Th1应答和肺部清除率

• TLR7a：与铝联用可减少抗原用量并激活Th1/Th17

• MPL（TLR4激动剂）：AS04佐剂系统已用于HPV疫苗，安全性佳

• 脂蛋白BP1569：TLR2激动剂，优于铝佐剂的鼻腔保护

黏膜免疫进展

鼻用疫苗可诱导分泌型IgA和组织驻留T_RM细胞：

• LTK63：减毒大肠杆菌毒素，促进Th1/Th17平衡

• LP-GMP：含STING激动剂c-di-GMP，显著增加肺CD4⁺T_RM细胞

• β-葡聚糖：激活IL-17A分泌，加速细菌清除

稳定性挑战

联合疫苗中破伤风/白喉类毒素更稳定，而百日咳组分易受冷冻损伤。铝磷酸盐吸附的PRN易解离，铝羟基化合物则更稳定。添加丙二醇可抗冷冻损伤。

未来展望

AI辅助佐剂设计、多佐剂联用及冻干技术将推动疫苗开发。理想疫苗需平衡安全性、长效保护与黏膜免疫，同时应对PRN缺失菌株的进化压力。