挪威STAT1功能异常队列研究：拓展临床表型谱与免疫调控新认知

（推荐语）本研究系统描述了挪威23例STAT1功能获得性（GOF）及功能缺失性（LOF）突变患者的临床与分子特征，揭示了STAT1 GOF患者中眼部并发症、新型自身免疫性高甘油三酯血症（GPIHBP1抗体）等未被充分认识的表型，并首次提出STAT1 LOF可能伴随复杂多系统表现。研究通过全国性队列数据，为STAT1相关疾病的诊疗规范提供了关键循证依据。

　　

1 引言

信号转导与转录激活因子1（STAT1）突变导致多种先天性免疫缺陷（IEIs），其功能获得性（GOF）与功能缺失性（LOF）变异分别表现为过度或减弱的下游信号传导。GOF变异增强I/II型干扰素（IFNs）和IL-27响应，而LOF变异则损害相关通路。慢性黏膜皮肤念珠菌病（CMC）是STAT1 GOF的标志性表现，全球已报道400余例，但表型异质性显著，可累及甲状腺、血管及恶性肿瘤。LOF变异较罕见，多表现为孟德尔分枝杆菌易感性疾病（MSMD），但新证据提示其表型可能更复杂。

2 方法与材料

研究纳入2023-2024年挪威全国范围内经基因确诊的STAT1变异患者，通过标准化问卷、免疫学检测及电子病历分析，结合国际实验室的功能验证（如法国Inserm），综合评估变异致病性。

3 结果

3.1 患者特征

23例患者（18例GOF，5例LOF）来自12个家族。GOF组中94%表现为CMC，61%在1岁内发病；LOF组60%出现BCG接种后播散性感染。

3.2 遗传特征

共检出11种STAT1变异，45%位于卷曲螺旋域（CCD）。p.Ala246Thr LOF变异与血液系统恶性肿瘤显著相关。

3.3 GOF临床谱

• 感染：94%发生CMC，50%伴细菌性皮肤感染，28%出现带状疱疹复发，17%发生严重疱疹病毒并发症（如VZV脑膜炎）。

• 自身免疫：78%患者存在多系统自身免疫，包括甲状腺炎（39%）、新型GPIHBP1抗体介导的高甘油三酯血症。

• 眼部病变：50%患者出现慢性结膜炎/角膜炎，1/3有视力威胁性病变。

• 其他：22%存在严重胃肠道炎症，39%伴癌前病变。

3.4 LOF复杂表型

除MSMD外，40%患者罹患淋巴瘤（如p.Ala246Thr携带者），另见先天性心脏病及顽固性皮肤黏膜类天疱疮。

3.5 免疫学发现

• GOF组：56%存在NK细胞减少，57% Th17细胞波动性降低，JAKi治疗后Th17比例回升。

• LOF组：40%表现为低丙种球蛋白血症。

3.6 治疗进展

• JAK抑制剂（如巴瑞替尼）改善80%难治性GOF患者症状；

• 1例GOF患儿造血干细胞移植（HSCT）后存活且免疫重建良好。

4 讨论

研究首次系统性报道STAT1 GOF患者中高达50%的眼部病变负担，提示需常规眼科随访。自身免疫性高甘油三酯血症的发现拓展了STAT1相关自身免疫谱。LOF变异与恶性肿瘤的关联挑战了既往认知，p.Ala246Thr可能为高风险基因型。免疫学检测中，Th17细胞数量动态变化提示其不宜作为独立诊断标志。

5 总结

挪威全国队列揭示了STAT1疾病表型的广谱性，强调对GOF患者需关注眼科及代谢并发症，而LOF变异可能需纳入肿瘤监测。多学科协作与个体化治疗（如JAKi桥接HSCT）是改善预后的关键。