综述：解锁葡萄糖代谢重编程的奥秘：在肺部疾病中的作用

这篇综述系统阐述了葡萄糖代谢重编程（Glucose Metabolism Reprogramming）在肺炎、ARDS、肺癌等肺部疾病中的关键作用，揭示了糖酵解（Glycolysis）、三羧酸循环（TCA）等代谢途径与免疫细胞极化（如M1/M2巨噬细胞）、肺结构细胞功能的交互机制，并探讨了HK2、PKM2、LDHA等代谢酶的非经典功能及其作为治疗靶点的潜力。

　　

引言

肺部作为气体交换的核心器官，其微环境稳态易受微生物、粉尘等外界刺激破坏。近年研究发现，葡萄糖代谢重编程——即细胞为适应微环境需求改变能量代谢模式的过程，在肺部疾病中扮演关键角色。糖代谢途径（糖酵解、TCA循环、磷酸戊糖途径）的异常与免疫细胞激活、肺泡上皮损伤及纤维化进程密切相关，而代谢酶（如HK2、PKM2）及其衍生物（如乳酸）更被发现具有调控炎症和肿瘤微环境的非代谢功能。

葡萄糖代谢重编程与肺部疾病

肺炎与COVID-19

社区获得性肺炎（CAP）患者单核细胞中糖酵解基因表达上调，驱动过度炎症反应。SARS-CoV-2通过抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）并激活糖酵解，加剧COVID-19病理损伤。例如，重症患者CD14⁺单核细胞的糖酵解活性显著升高，而酮体饮食可通过抑制CD4⁺淋巴细胞糖酵解改善预后。

肺结核（PTB）

结核分枝杆菌（Mtb）感染导致巨噬细胞糖酵解增强，但 paradoxically 通过降低乳酸和IL-1β分泌抑制免疫应答。中性粒细胞感染Mtb后则呈现线粒体代谢亢进与糖酵解抑制，携带更多活菌并加剧病理损伤。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）

缺氧诱导因子HIF-1α稳定化驱动肺泡巨噬细胞（TR-AMs）向糖酵解表型转化，而TREM-1通过PI3K/AKT/mTOR通路进一步促进糖酵解，激活NLRP3炎症小体。间充质干细胞外泌体可通过抑制糖酵解逆转巨噬细胞M1极化，缓解ARDS。

慢性阻塞性肺病（COPD）

香烟烟雾（CS）暴露通过GDF15通路诱导支气管上皮细胞糖酵解转换，同时气道平滑肌细胞中HHIP基因缺失加剧糖酵解依赖性气道重塑。

肺纤维化（PF）

PM2.5和二氧化硅刺激下，肺泡上皮细胞（AECs）糖酵解增强导致乳酸堆积，通过组蛋白乙酰化激活成纤维细胞转化。辐射诱导的PF则与PFKFB3介导的糖酵解激活相关。

肺癌

非小细胞肺癌（NSCLC）中，USP54通过下调p53-GLUT1轴抑制糖酵解，而TGF-β1则通过EMT过程促进糖酵解依赖性转移。肺鳞癌（LUSC）中，DNA损伤感应通路通过增强糖酵解提升化疗耐药性。

肺动脉高压（PH）

PFKFB3在肺动脉内皮细胞中过表达，驱动糖酵解依赖性血管平滑肌增殖和炎症浸润，而抑制剂3-溴丙酮酸可逆转肺血管重塑。

关键代谢分子与信号通路

HK2 除催化葡萄糖磷酸化外，还能通过线粒体解离触发NLRP3炎症小体组装，或与CD133结合稳定肿瘤干细胞表型。PKM2 二聚体可直接结合Smad7增强TGF-β1信号促进纤维化，而四聚体形式则促进OXPHOS。乳酸 不仅酸化肿瘤微环境，还可通过组蛋白H3K18乳酰化（Lactylation）诱导免疫抑制基因表达。

mTOR-HIF-1α轴是调控代谢重编程的核心通路：缺氧条件下，HIF-1α直接上调GLUT1、HK2等基因；而mTORC1通过整合营养信号促进糖酵解酶表达，共同塑造促炎或促纤维化微环境。

治疗前景

靶向代谢酶的小分子（如2-DG抑制HK、草酸抑制LDHA）和调控代谢流（如酮体饮食）已展现治疗潜力。未来需探索代谢物动态积累的时空特异性，以及环境污染物（如CS、PM2.5）与代谢重编程的因果关系，为精准治疗提供新策略。