IL2RG相关长链非编码RNA在肾透明细胞癌中的预后价值及治疗指导意义

本研究针对肾透明细胞癌(ccRCC)缺乏有效预后标志物的问题，通过整合TCGA和GEO数据库，首次构建了基于IL2RG相关6个长链非编码RNA(IRLs)的预后模型。研究人员采用LASSO回归分析建立风险评分体系，发现高风险患者对舒尼替尼和替西罗莫司更敏感，揭示了IRLs通过调节肿瘤微环境(TME)中CD8+T细胞和M1巨噬细胞浸润影响预后的新机制，为ccRCC个体化治疗提供了新靶点。

　　

肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中透明细胞亚型(ccRCC)因早期症状隐匿、易转移等特点，患者五年生存率不足10%。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂的应用改善了部分患者预后，但肿瘤微环境(TME)的免疫抑制特性仍是治疗失败的主要原因。Interleukin-2 Receptor Subunit Gamma(IL2RG)作为多种细胞因子受体的共同γ链，在免疫调节中发挥核心作用，但其在ccRCC中的具体机制尚不明确。与此同时，长链非编码RNA(lncRNA)被证实在肿瘤发生发展中起关键调控作用，可能通过"分子海绵"效应或表观遗传修饰影响IL2RG信号通路。

山西医科大学第一医院的研究团队在《Scientific Reports》发表的最新研究中，通过多组学分析揭示了IL2RG相关lncRNA(IRLs)在ccRCC预后预测和治疗指导中的双重价值。研究整合TCGA-KIRC队列533例肿瘤和72例正常组织数据，结合50例临床样本验证，构建了包含LINC00944、AC016773.2等6个IRLs的预后模型，证实高风险患者对VEGF/mTOR抑制剂更敏感，并首次阐明IRLs通过调控T细胞受体(TCR)和Toll样受体(TLR)信号通路影响免疫微环境的新机制。

研究采用生物信息学分析与实验验证相结合的策略：通过GEPIA2进行IL2RG泛癌分析；利用LASSO回归筛选关键IRLs；采用CIBERSORT和ssGSEA算法评估免疫浸润；通过qRT-PCR和免疫组化(IHC)在临床样本中验证标志物表达。

研究结果部分：

1. IL2RG表达与临床病理特征

   IL2RG在ccRCC组织中显著上调，与TNM分期、ISUP分级正相关。高表达患者总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)和无进展间隔期(PFI)均更差。

2. 关键IRLs筛选

   从3178个免疫相关基因中鉴定出26个IL2RG共表达基因，进而筛选出63个差异表达IRLs。共识聚类分析显示k=2时患者预后差异最显著。

3. 6-IRLs预后模型构建

   风险评分=0.066×LINC00944+0.1×AC016773.2+0.002×LINC02446+0.018×LINC02328+0.001×U62317.2+0.041×KIF1C-AS1。模型在训练集、测试集和整个TCGA队列中均显示高风险组生存期显著缩短。

4. 免疫微环境特征

   高风险组TCR和TLR通路激活，CD8⁺T细胞和Treg细胞浸润增加；低风险组谷胱甘肽代谢和TGF-β信号通路富集。

5. 药物敏感性差异

   高风险组对舒尼替尼(Sunitinib)和替西罗莫司(Temsirolimus)敏感性更高，而低风险组对索拉非尼(Sorafenib)和帕唑帕尼(Pazopanib)反应更好。

这项研究的重要发现在于：首次系统阐述了IL2RG通过相关lncRNAs网络调控ccRCC免疫微环境的分子机制，6-IRLs特征不仅可作为独立的预后指标，更能预测患者对靶向药物的敏感性。特别是模型揭示的TME异质性特征，为理解ccRCC免疫治疗耐药提供了新视角。研究建立的临床适用性强的nomogram预测工具，实现了从基础研究到临床转化的跨越，为开发基于IRLs的个体化治疗策略奠定了理论基础。未来需要在前瞻性临床试验中验证该模型的预测效能，并深入探究LINC00944等关键lncRNA调控IL2RG信号通路的精确分子机制。