综述：骨骼肌功能障碍与再生中的代谢和分子调控

这篇综述系统阐述了骨骼肌代谢调控（TCA循环、FAO、GLUT4）在肌肉再生和功能障碍（如T2DM、肥胖、衰老性肌少症）中的核心作用，揭示了AMPK/mTOR/CPT1b等关键通路与卫星细胞代谢重编程的关联，为开发靶向代谢的肌肉再生疗法提供了理论依据。

　　

引言

骨骼肌作为人体运动和能量代谢的核心器官，其再生能力依赖于精密调控的代谢网络。当遭遇过度运动、损伤或衰老时，肌肉再生功能受损会导致肌少症和纤维化。最新研究发现，代谢异常（如线粒体功能紊乱和胰岛素信号障碍）是T2DM、肥胖和衰老相关肌病的关键驱动因素。

代谢疾病与肌肉功能障碍

2型糖尿病（T2DM）

高血糖环境下，骨骼肌出现胰岛素抵抗（IR），表现为GLUT4介导的葡萄糖摄取减少和线粒体ATP合成下降。动物实验显示，高脂饮食小鼠的线粒体DNA含量和氧耗量显著降低。SGLT2抑制剂Tofogliflozin能改善肌肉胰岛素敏感性，而长期使用二甲双胍可能通过AMPK-FoxO3a-HDAC通路抑制肌生长抑制素（myostatin），导致肌肉萎缩风险。

肥胖

脂肪过量堆积引发CD36/SIRT1-PGC-1α通路抑制，导致肌细胞内脂质沉积和钙转运障碍。肥胖小鼠模型中，ECM基因表达异常延缓了损伤后肌力恢复。有趣的是，二甲双胍在肥胖环境中反而通过PGC-1α/FOXO3通路减少肌纤维萎缩，这种疾病特异性效应值得深入研究。

衰老（肌少症）

衰老肌肉表现为肌因子（如IL-6、FGF21）分泌减少和激素（IGF-1、睾酮）水平波动。转铁蛋白受体1（Tfr1）缺失会激活铁死亡（ferroptosis），而GPX4过表达可缓解氧化损伤。临床研究证实，维生素D补充能改善老年男性肌纤维形态，而二甲双胍联合亮氨酸治疗可增加卫星细胞含量。

肌肉再生中的代谢通路

葡萄糖代谢

运动诱导的肌因子SPARC通过激活AMPK增强葡萄糖耐受性。FGF21直接促进肌管葡萄糖摄取，而TNF-α通过巨噬细胞介导剂量依赖性IR。

脂肪酸氧化（FAO）

CPT1b是线粒体脂肪酸β氧化的限速酶，其过表达可改善胰岛素敏感性。CD36缺陷小鼠出现卫星细胞分化障碍，证实膜脂转运与再生密切相关。

氨基酸调控

亮氨酸通过mTOR信号促进蛋白质合成，而谷氨酰胺（通过SLC1A5摄取）维持卫星细胞增殖。BCAAs代谢异常会损害线粒体呼吸链功能，加剧脂质堆积和IR。

线粒体与TCA循环

线粒体膜电位和TCA循环中间物（如α-酮戊二酸）重塑巨噬细胞炎症反应。损伤后ROS爆发会导致mtDNA损伤，而褪黑素可通过优化线粒体代谢促进血管化再生。

分子机制与实验模型

卫星细胞代谢调控

机械敏感通道Piezo1调节线粒体氧化还原平衡，而ARHGEF3通过自噬维持再生能力。单细胞分析揭示，脂滴含量低的卫星细胞倾向于自我更新，高含量者则分化为肌纤维。

前沿模型

3D生物打印肌肉束成功模拟人类肌营养不良病理，斑马鱼模型则揭示了衰老相关肌退化中GLUD1介导的NADH穿梭障碍。

结论

骨骼肌再生研究亟待突破动物模型限制，人类iPSC来源的3D肌肉器官为转化医学提供新工具。未来需重点探索代谢物动态变化与肌少症进展的关系，以及T2DM药物对肌肉再生的双刃剑效应。代谢通路与干细胞命运的精确调控，将成为对抗肌肉退行性病变的新靶点。