靶向巨噬细胞与离子稳态：基于单细胞测序与机器学习揭示T2D新型基因与治疗通路

这篇综述通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与机器学习，系统解析了2型糖尿病（T2D）中巨噬细胞与异常血单价无机阳离子浓度相关基因（ABRGs）的交互作用。研究鉴定出ATP1A1、CACNA1D等16个枢纽基因，构建了高精度预测模型（AUC=0.988），揭示了STAT3/hsa-mir-1-3p等调控网络，为T2D的免疫代谢机制提供了新靶点。

　　

引言：巨噬细胞与离子稳态的交叉视角

2型糖尿病（T2D）的核心特征包括胰岛素抵抗和慢性炎症，其中巨噬细胞通过促炎表型（M1）极化加剧胰岛β细胞功能障碍。近年研究发现，单价阳离子（如Na⁺/K⁺）稳态异常相关基因（ABRGs）通过调控胰岛素分泌和炎症信号参与T2D进程。本研究首次整合单细胞转录组（scRNA-seq）与机器学习，探索巨噬细胞特异性基因与ABRGs的协同作用机制。

方法：多组学整合分析策略

研究团队分析了27例非糖尿病（ND）和17例T2D患者的胰岛scRNA-seq数据，通过Seurat聚类鉴定7种细胞类型，其中巨噬细胞差异表达基因（DEGs）与MSigDB数据库的149个ABRGs取交集，获得16个枢纽基因。采用12种机器学习算法构建预测模型，最优梯度提升机（GBM）模型在训练集AUC达0.988。通过AlphaFold 3预测蛋白结构，结合STRING数据库构建蛋白互作网络（PPI），并利用JASPAR/ENCODE数据库解析转录因子（TFs）和miRNA调控网络。

结果：枢纽基因与免疫代谢特征

基因表达谱：UMAP可视化显示T2D胰岛中巨噬细胞显著富集炎症通路（如IL-15、IFN-β）。枢纽基因功能：ATP1A1（pTM=0.81）和CACNA1D分别调控Na⁺/K⁺-ATP酶和钙通道，与巨噬细胞浸润呈正相关（R>0.3），而NUP214则呈负相关。细胞因子特征：IREA分析揭示T2D巨噬细胞特异性激活IL-17F和TSLP等促炎因子。调控网络：STAT3被鉴定为关键TF，hsa-mir-340-5p等40种miRNA可能通过靶向枢纽基因参与疾病进展。

讨论：从机制到治疗潜力

研究首次将巨噬细胞极化与离子稳态基因关联，提出CALM1-CACNA1D钙信号轴和CLDN10-UNC93B1免疫调节网络共同驱动T2D炎症微环境。尽管临床样本量限制需后续验证，但基于机器学习的枢纽基因筛选为开发靶向免疫代谢的小分子药物（如调控STAT3/hsa-mir-1-3p）提供了新思路。未来需结合遗传学数据（如孟德尔随机化）验证这些靶点的因果性。

（注：全文严格依据原文数据归纳，未添加非文献支持结论）