综述：人类CD161受体在T细胞中的免疫生物学作用

这篇综述系统阐述了C型凝集素样分子CD161（KLRB1编码）作为II型跨膜蛋白在T细胞亚群中的表达特征与功能多态性，重点探讨了其在Th17细胞（IL-17分泌）、MAIT细胞（Vα7.2+CD8+）和γδT细胞中的双重调控机制，揭示了CD161-LLT1（CLEC2D）信号轴在自身免疫病（类风湿关节炎/克罗恩病）和肿瘤免疫微环境中的"信号双极性"特征。

　　

1 引言

CD161作为NK细胞基因复合体（染色体12）编码的C型凝集素家族成员，与啮齿类NKRP1糖蛋白存在46-47%同源性。这种40kDa的二聚体广泛表达于人类NK细胞（多数）、外周血T细胞（约24%）及肠道T细胞，而在NKT细胞中表达稀少。其配体LLT1（lectin-like transcript 1）具有低亲和力快速结合特性，构成先天与适应性免疫系统间的特殊通讯桥梁。

2 CD161配体

LLT1作为关键配体，在类风湿关节炎滑膜液中显著上调，与CD68⁺单核细胞共定位。CD161-LLT1相互作用展现出环境依赖性：在神经胶质瘤中抑制CD8⁺T细胞毒性，而在TL1A-DR3信号轴中却促进IFN-γ产生。TCGA数据显示，CD161在多数肿瘤中差异表达并与良好预后相关，这种"信号双极性"可能源于共受体环境——与PD-1共表达时抑制，与IL-23R共表达时激活。

3 CD4⁺αβTCR⁺T细胞中的表达

CD161⁺CD4⁺T细胞是Th17细胞的标志性群体，其肠道归巢特性通过CCR6和整合素β7实现。克罗恩病患者中，这些细胞表现出异常活化表型：无需IL-1β协同刺激即可响应IL-23产生IL-17/IFN-γ。在自发性高血压大鼠模型中，RORγt驱动的IL-17F过表达与疾病进展直接相关。值得注意的是，CD161⁺CD39⁺共表达模式成为克罗恩病Th17活性的特异性指标。

4 CD8⁺αβTCR⁺T细胞中的表达

CD161^high标志两类特殊亚群：Tc17细胞和MAIT细胞（占成人外周血CD8⁺T细胞的95%）。在原发性进展型多发性硬化症（PP-MS）患者中，循环MAIT细胞选择性耗竭；而慢性HBV感染则扩增非MAIT的CD161⁺CD8⁺T细胞。这类细胞具有三重特性：1）多效杀伤功能（颗粒酶/T-bet/EOMES高表达）；2）血脑屏障穿透能力；3）细胞因子多能性（IL-17/IFN-γ/GM-CSF）。

5 γδTCR⁺T细胞中的表达

CD161⁺⁺γδT细胞展现出独特的先天样免疫特征——在IL-12/IL-18刺激下不依赖TCR即可产生IFN-γ。肾纤维化组织中，γδT细胞CD161表达显著升高，提示其参与组织重塑。值得注意的是，仅CD161⁺⁺亚群具有这种反应性，且PLZF转录因子可能起关键调控作用。

6 记忆表型特征

CD161⁺⁺CD8⁺T细胞（含Vα7.2⁺和Vα7.2^-亚群）是响应IL-12/IL-18的核心群体。早期类风湿关节炎（RA）患者中，CD4⁺MAIT细胞的CD161表达降低伴随功能受损，这警示单纯依赖CD161标记可能导致功能亚群的误判。

7 自身免疫病中的角色

在IgG4相关疾病中，CD161⁺Tregs通过调节Treg/Teff平衡参与发病。RA滑液分析显示：CD161⁺CD39⁺微粒体通过CCL17/20/22趋化因子网络驱动炎症；而原发性干燥综合征（pSS）中，RORγt^-CD161⁺CD4⁺T细胞与疾病活动度更强相关，揭示不同亚群的致病异质性。

8 肿瘤免疫调控

在神经胶质瘤中，CRISPR-Cas9敲除KLRB1基因可增强T细胞毒性并延长生存期。肝细胞癌的免疫图谱显示：CD8⁺PD-1⁺CD161⁺与CD161^-群体具有空间分布差异。值得注意的是，CD4⁺CD161⁺Tem细胞通过SOX4通路在亚优化条件下保持TCR高反应性，这为联合TGFβ抑制的免疫治疗提供新思路。

9 结论

CD161的生物学意义远超现有认知：1）作为Th17标记物时，其更可能标识具有可塑性的前体细胞（IL-12/IL-23环境决定Th1/Th17分化）；2）在MAIT细胞研究中，CD161^highVα7.2^-群体的存在暗示其先天样免疫功能不限于MR1通路；3）治疗策略需考虑其"信号双极性"——在自身免疫病中阻断CD161-LLT1轴，而在肿瘤中则需解除其对T细胞的抑制。未来研究应着重解析其信号转导的分子开关机制。