超越小鼠：狐猴作为心血管研究新模型揭示灵长类特异性心脏节律调控机制

为解决小鼠模型在心血管研究中存在的显著生理差异问题，斯坦福大学Stephen Chang团队开创性地将狐猴(Microcebus spp.)确立为新型灵长类遗传模型。通过构建首个非人灵长类细胞图谱(226,000细胞)、完成端粒到端粒(T2T)基因组组装，并发现SLC41A2镁转运体在心脏起搏细胞中的新功能，揭示了灵长类特异性心律失常机制。该研究为心血管疾病研究提供了更接近人类的实验体系，发表于《Current Cardiology Reports》。

　　

在心血管疾病研究领域，小鼠模型长期占据主导地位，但其与人类显著的生理差异始终是难以逾越的障碍。小鼠心脏跳动速度高达600-800次/分钟，冠状动脉走行方式与人类相反，更关键的是它们几乎不会自发产生人类常见的心血管疾病。这些根本性差异导致许多在小鼠身上取得的研究成果难以转化到临床应用，特别是心脏节律异常、动脉粥样硬化等疾病的机制研究和药物开发面临重大瓶颈。

斯坦福大学医学院的Stephen Chang团队另辟蹊径，将目光投向了世界上最小的灵长类动物——狐猴。这种体重仅60克的小型灵长类不仅繁殖速度快（6-8个月一代），更重要的是其心血管系统与人类高度相似。研究人员通过三项突破性研究建立了这一新型模式生物体系：首先对350只狐猴进行心电图(ECG)筛查，发现8种人类相似的心律失常；随后构建了包含27个器官226,000个细胞的转录组图谱；最终完成端粒到端粒(T2T)基因组组装。这些成果发表于《Current Cardiology Reports》，为心血管研究开辟了新途径。

研究采用三项核心技术：1）无创ECG监测技术对狐猴群体进行表型筛查；2）单细胞RNA测序构建全器官细胞图谱；3）结合PacBio HiFi、纳米孔超长读长和HiC技术完成高质量基因组组装。特别值得注意的是，研究人员在法国国家科学研究中心(CNRS)的狐猴种群中建立了长达9年的纵向观察队列。

在"狐猴作为新型遗传模式生物"部分，研究系统比较了狐猴与小鼠、人类的生理差异。狐猴心脏解剖结构与人类高度一致，均为单一上腔静脉和四支肺静脉，与小鼠的双上腔静脉和单支肺静脉形成鲜明对比。更重要的是，狐猴心肌细胞与人类相同以单核为主，而小鼠多为多核细胞。这些根本差异使狐猴成为研究人类心血管疾病的理想模型。

"心血管差异"章节详细列出了17项关键差异参数。其中起搏细胞位置（狐猴与人类均在右心房，小鼠在上腔静脉）、冠状动脉走行方式（狐猴为心外膜走行同人类）以及肌球蛋白重链(MHC)亚型表达模式等差异，直接解释了为何小鼠模型难以模拟人类心脏病理性改变。研究特别指出，小鼠缺乏低密度脂蛋白(LDL)主导的脂代谢系统，这可能是其不易形成动脉粥样硬化的关键原因。

突破性发现在"遗传定位心律失常"部分呈现。研究人员发现一个狐猴家系存在与人类病态窦房结综合征(SSS)相似的遗传性心动过缓，通过连锁分析将其定位于SLC41A2基因座。该基因编码的镁离子转运体在人类诱导多能干细胞(iPSC)分化的起搏细胞(iSANCs)中表现出节律性镁瞬变，CRISPR敲除后钙节律显著减慢。这一发现首次揭示了镁离子动态在心脏起搏中的调控作用，为心律失常治疗提供了新靶点。

"细胞图谱"研究绘制了包含15种心脏细胞类型的精细图谱，鉴定出4000多个心脏细胞的转录特征。除常见的心肌细胞、内皮细胞外，还发现了起搏细胞、浦肯野细胞等稀有亚群。这些数据为理解灵长类心脏细胞分子特征提供了宝贵资源。基因组研究则填补了MYH6、MYH7等重要心脏基因的注释空白，contig N50从211kb提升至102Mb，为后续研究奠定基础。

这项研究建立了首个具有遗传操作性的灵长类心血管疾病模型系统，其意义不仅在于发现SLC41A2这一新的心律失常相关基因，更重要的是构建了从基因型到表型的完整研究体系。狐猴模型克服了小鼠的生理局限性，又避免了大型灵长类的伦理和成本问题，为心血管研究提供了前所未有的转化医学平台。随着该模型系统的推广应用，将极大促进对人类特异性心血管疾病机制的理解和治疗策略的开发。