综述：纳米技术在胃肠道癌症靶向免疫治疗中的应用策略

这篇综述系统阐述了纳米技术如何通过精准靶向递送和免疫微环境调控，增强胃肠道癌症（GI cancers）免疫治疗效果。文章详细分析了脂质体（LNPs）、聚合物纳米粒（PLGA）、蛋白载体（如Abraxane）和金属杂化纳米颗粒等平台在改善抗原呈递、T细胞激活和免疫检查点阻断（PD-1/PD-L1）中的作用，同时探讨了临床转化面临的挑战与未来方向。

　　

纳米技术在胃肠道癌症靶向免疫治疗中的应用策略

引言

胃肠道癌症（GI cancers）占全球癌症发病率的26%，死亡率高达35%，其中结直肠癌（CRC）占比最高。尽管免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂）在部分患者中取得突破，但“冷肿瘤”微环境（TME）和低免疫原性限制了疗效。纳米技术通过精准递送和免疫调控，为克服这些障碍提供了新思路。

代表性GI癌症模型与平台

临床前研究常用模型包括：

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  结直肠癌：CT26（BALB/c）和MC38（C57BL/6）小鼠模型，分别模拟微卫星不稳定（MSI-H）和“热肿瘤”表型。

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  胃癌：MKN-45或NUGC-4细胞移植的NSG小鼠模型，模拟免疫排斥特征。

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  胰腺癌：KPC基因工程小鼠（LSL-Kras^G12D; LSL-Trp53^R172H）自发形成纤维化肿瘤，适合评估纳米载体穿透性。

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  人源化平台：PBMC-NSG小鼠可测试CAR-T细胞等人类特异性疗法。

纳米材料介导的免疫刺激

脂质载体：如临床批准的伊立替康脂质体（Onivyde）通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放钙网蛋白（CRT）和ATP，增强树突细胞（DC）活化。

聚合物纳米粒：如PLGA包载5-FU和STING激动剂，在CRC中显著提升CD8⁺ T细胞浸润。

蛋白载体：白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）与PD-1抑制剂联用，促进DC成熟和巨噬细胞M1极化。

金属纳米颗粒：金-硅杂化颗粒通过光热疗法协同STING激动剂，在胰腺癌中激活先天免疫。

纳米增强的免疫治疗策略

1. 1.

   精准检查点调控：

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     聚多巴胺纳米粒共载吉西他滨和IDO抑制剂NLG919，使胰腺模型CD8⁺ T细胞密度翻倍。

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     pH响应型纳米粒（FX-11@PEG-Ce6）缓解胃癌TME酸度，增强PD-1阻断疗效。

2. 2.

   细胞疗法增强：

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     脂质纳米粒（LNPs）递送CD19-CAR mRNA，实现90%靶B细胞清除。

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     TLR7/8激动剂纳米粒通过IL-12/IL-18激活NK细胞，70%胰腺模型完全缓解。

3. 3.

   纳米疫苗：

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     结直肠癌中，负载KRAS^G12D mRNA的纳米疫苗诱导长期免疫记忆。

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     铁/锰纳米疫苗通过cGAS-STING通路触发DC成熟，联合PD-L1抑制显著延长生存期。

4. 4.

   细胞因子递送：

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     多孔纳米粒（BALLkine-2）包载IL-2，减少全身毒性并延长循环时间。

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     PEG化脂质体递送IFN-γ，促进巨噬细胞M1极化，抑制结肠癌生长。

临床转化现状

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  Abraxane：联合PD-1抑制剂在食管鳞癌（ESCC）中实现9.8%完全缓解率。

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  mRNA疫苗：个体化新抗原疫苗在50%胰腺癌患者中激活T细胞反应。

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  Doxil：含脂质体阿霉素的三联方案使胃癌ORR达64.1%。

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  Onivyde：脂质体伊立替康在胰腺癌二线治疗中延长中位生存至10.3个月。

未来挑战与方向

纳米药物面临制造复杂性、网状内皮系统（RES）清除和肿瘤异质性等挑战。未来需结合微流控生产、器官靶向LNPs和人工智能优化设计，推动个性化免疫治疗在GI癌症中的落地。