理性设计的腺苷A2A诱饵受体A2ARQTY-Fc联合角蛋白水凝胶逆转乳腺癌免疫抑制的双靶向治疗新策略

本研究针对肿瘤缺氧-腺苷轴（hypoxia-adenosine axis）介导的免疫逃逸难题，开发了基于QTY密码子改造的高亲和力蛋白抑制剂A2ARQTY-Fc，突破传统小分子拮抗剂的半衰期短、脱靶效应等局限。结合人发角蛋白（keratin）构建的可注射水凝胶递送系统，在4T1乳腺癌模型中实现免疫微环境重塑与基质屏障穿透的双重突破，为实体瘤治疗提供创新范式。

　　

在肿瘤微环境中，低氧驱动的腺苷-A_2A受体（A2AR）信号通路如同"免疫刹车"，通过劫持免疫细胞表面的A2AR促进免疫逃逸。传统小分子抑制剂虽能短暂阻断该通路，却难以突破实体瘤致密的细胞外基质屏障。这项研究另辟蹊径，运用理性蛋白质设计手段，将A2AR的跨膜区进行QTY密码子改造，成功构建出水溶性突变体A2AR^QTY-Fc——这个"分子诱饵"不仅能像磁铁般牢牢捕获腺苷类似物NECA，还在血液中展现出超乎寻常的稳定性。

更有趣的是，研究者从人类头发中提取角蛋白，打造出智能水凝胶递送系统。当装载着A2AR^QTY-Fc的"分子海绵"注入肿瘤部位时，既能中和免疫抑制性腺苷，又能像"微型推土机"般重塑肿瘤基质。在凶险的4T1乳腺癌模型中，这种双管齐下的策略不仅让肿瘤体积缩小40%以上，更在电镜下观察到杀手T细胞突破重重胶原屏障，直捣肿瘤巢穴的壮观场景。这项研究为攻克GPCR介导的免疫抑制难题提供了全新武器库，其设计思路可拓展至其他免疫检查点靶点。