Megasphaera elsdenii通过TLR4/NF-κB/IRF4通路激活树突细胞介导的结肠炎相关肿瘤发生

（编辑推荐）本研究首次揭示Megasphaera elsdenii通过TLR4/NF-κB/IRF4通路激活树突细胞（DC），诱导Th1/Th17炎症反应，从而加剧结肠炎相关肿瘤（CAC）的发生。该菌在亚洲人群炎症性肠病（IBD）和早发性结直肠癌（EO-CRC）中显著富集，为微生物-免疫互作机制提供了新靶点。

　　

引言

结直肠癌（CRC）的发生涉及遗传与环境因素的多阶段过程，其中 colitis-associated cancer（CAC）作为炎症性肠病（IBD）的严重并发症备受关注。近年研究发现，肠道菌群失调与结肠炎症和肿瘤发生密切相关，但特定菌种的致病机制尚不明确。本研究聚焦于Veillonellaceae科的Megasphaera属，其物种M. elsdenii在亚洲IBD和CRC患者中显著富集，尤其在早发性CRC（<50岁）群体中表现突出。

M. elsdenii破坏结肠上皮稳态

通过meta分析17项人类队列数据，发现Megasphaera在亚洲IBD和CRC患者肠道中特异性富集。动物实验显示，M. elsdenii定植导致小鼠结肠缩短、杯状细胞减少、紧密连接蛋白（Zo-1/Occludin）表达下降，并增加肠道通透性（血清FITC-葡聚糖水平升高）。值得注意的是，该菌在普通SPF小鼠、抗生素处理（ABX）小鼠和无菌（GF）小鼠中均能诱发类似表型，提示其致病性不依赖于共生菌群。

重塑结肠黏膜免疫景观

M. elsdenii显著增加结肠固有层（LP）中CD45⁺造血细胞和CD11c⁺MHCII⁺树突细胞（DC），尤其是促炎性CD11b⁺DC亚群（含CD103⁺和CD103^-亚型）。伴随Th1（Tbx21/Ifng）和Th17（Rorc/Il17a）相关细胞因子上调，而Th2/Treg反应无显著变化。体外共培养实验证实，CD11b⁺DC亚群是介导Th1/Th17反应的关键效应细胞。

通过TLR4/NF-κB/IRF4通路激活DC

RNA测序显示M. elsdenii处理的骨髓源性DC（BMDC）中LPS应答基因集显著富集。机制研究表明：

1. 1.

   该菌分泌的脂多糖（LPS）通过直接结合TLR4（非TLR2）激活MyD88/NF-κB级联反应

2. 2.

   转录因子IRF4被诱导表达，其通过结合Il1b/Il23/Cd80/Cd86等基因启动子促进DC成熟标志物（CCR7/CD80/CD86）表达

3. 3.

   敲低IRF4可部分逆转M. elsdenii的DC激活效应

加剧结肠炎相关肿瘤发生

在AOM/DSS诱导的CAC模型中，M. elsdenii定植导致：

• •

  肿瘤数量增加2.1倍（p<0.001），直径增大1.8倍

• •

  病理评分升高伴随DC浸润和Th1/Th17反应增强

• •

  TLR4^-/-小鼠中完全丧失促肿瘤效应

  临床样本分析显示，M. elsdenii、M. stantonii和M. hexanoics三种菌可区分早发/晚发CRC（AUC=0.72-0.74）。将高丰度M. elsdenii的CRC患者粪菌移植（FMT）给小鼠，同样重现促肿瘤表型。

结论与展望

该研究阐明Megasphaera spp.通过TLR4/IRF4轴激活DC-Th1/Th17炎症环路的新机制，为早发性CRC的微生物诊断提供了潜在标志物。未来需进一步探索：

1. 1.

   亚洲人群高携带率与饮食（如发酵食品）的关联

2. 2.

   该菌与其他促炎菌（如Escherichia-Shigella）的协同作用

3. 3.

   靶向清除Megasphaera或阻断TLR4通路的治疗策略